科学家们绘制了人类胰腺β细胞和肝细胞中转录因子 HNF4A 和 HNF1A 调控基因靶标的综合图谱。这项研究发表在《自然通讯》杂志上，揭示了由 HNF4A 和 HNF1A 调控的常见和组织特异性分子通路，这两种蛋白质对胰腺和肝脏的发育和功能具有重要控制作用。

值得注意的是，科学家们在胰腺β细胞（负责产生胰岛素的细胞）中发现了几个新的基因靶点，这些靶点可能在调节胰岛素分泌方面发挥着以前未知的作用。由于已知HNF4A和HNF1A中的基因变异会导致一种罕见的糖尿病，即青少年成年型糖尿病 (MODY)，并且还会影响更常见的 2 型糖尿病的风险，这些发现为糖尿病的潜在治疗靶点提供了宝贵的见解。

该研究小组由 A*STAR 分子和细胞生物学研究所 (IMCB) 高级首席研究员 Adrian Teo 博士领导，采用染色质免疫沉淀测序 (ChIP-Seq) 的尖端技术，绘制了人类胰腺和肝细胞干细胞衍生模型以及人类原始胰岛中 HNF4A 和 HNF1A 的基因组结合位点。

通过比较不同细胞类型的结合谱，他们发现，虽然这两种转录因子调节胰腺β细胞和肝细胞中的一些常见基因和过程，如肌动蛋白细胞骨架组织，但它们也表现出与每种细胞类型的不同功能相对应的组织特异性结合模式。例如，在肝细胞中，HNF4A优先与参与胆固醇和脂肪酸代谢的基因结合。

通过放大胰腺β细胞靶标，科学家们列出了几个由HNF4A直接结合和调控的高可信度基因，包括HAAO和USH1C，这些基因此前在β细胞中尚未被鉴定过。他们表明，HAAO或USH1C的缺失会导致人类β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，这表明这些基因调节β细胞功能。

该研究还利用类似的基于 ChIP-Seq 的方法，研究了与 2 型糖尿病风险相关的HNF4A中常见遗传变异的分子影响。科学家发现，这种变异导致少数基因靶标的结合和激活增加，这表明特定基因区域可能存在功能获得效应，这可能会影响糖尿病倾向。

HNF4A 和 HNF1A 是非常重要的糖尿病基因，已知它们可以调节胰岛素分泌，但它们的靶标仍不清楚。我们很高兴进一步探索其中一些新的靶标或途径，它们可能成为开发未来糖尿病疗法的切入点。”

Adrian Teo 博士，新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所高级首席研究员

“我们的研究为社区提供了全面的资源，用于研究胰腺β细胞和肝细胞中的 HNF4A 和 HNF1A 基因靶点。通过以组织特异性方式识别由这两个转录因子调控的关键基因，我们揭示了它们在正常组织功能中的作用以及它们的功能障碍如何导致糖尿病，”IMCB 高级科学家兼研究第一作者 Natasha Ng 博士说。

该团队的下一步目标是将这种分子图谱方法扩展到其他糖尿病相关的转录调控因子，并挖掘丰富的数据集，以揭示更多与疾病相关的机制。他们还计划利用基因组编辑工具来纠正HNF4A和HNF1A中患者特异性变异，以直接探究它们在人类干细胞衍生模型中的影响。