先天免疫系统负责保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁。该系统依靠先天免疫传感器来检测和传输有关这些威胁的信号。应对威胁的关键先天免疫策略之一是通过细胞死亡。圣犹大儿童研究医院的新研究发现，NLRC5 作为一种先天免疫传感器发挥着以前未知的作用，可触发细胞死亡。发表在《细胞》杂志上的研究结果显示了 NLRC5 如何驱动 PANoptosis，这是一种突出的炎症细胞死亡类型。这一发现对于开发针对 NLRC5 的疗法以治疗感染、炎症疾病和衰老具有重要意义。

根据威胁的不同，先天免疫传感器可以组装炎症小体或 PANoptosome 等复合物。炎症小体可以被认为是一种快速激活的紧急广播系统，而 PANoptosome 更像是一个紧急响应单元，通常会整合更多信号和组件来应对威胁。先天免疫传感器的工作原理——是什么触发它们起作用——一直是个谜，研究人员几十年来一直在努力解决这个问题。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体 (NLR) 是参与炎症信号传导的重要分子大家族。它们通常被认为是检测威胁的先天免疫传感器。然而，几种 NLR 在感知中的具体作用尚不清楚。圣犹达儿童研究医院的科学家进行了一次大规模筛查，测试了一种特定的 NLR，NLRC5，以查看哪些威胁会激活它。通过他们的努力，他们发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)（一种能量产生所必需的分子）的消耗会通过 PANoptosis 触发 NLRC5 介导的细胞死亡。

免疫学和先天免疫领域最大的问题之一是 NLR 家族的各个成员感知什么以及它们的功能是什么。NLRC5 是一种神秘的分子，但现在我们有了答案——它充当先天免疫传感器和细胞死亡调节器，通过形成复合物来驱动炎症细胞死亡，即 PANoptosis。”

Thirumala-Devi Kanneganti 博士，通讯作者，圣犹达免疫学系副主任

识别 NLRC5 触发器

Kanneganti 实验室的科学家进行了严格的筛查，以查明哪些威胁会触发 NLRC5。这包括研究细菌和病毒等病原体，以及可能由感染或伤害或疾病原因释放或模仿感染或伤害或疾病原因的病原体相关分子模式 (PAMP) 和损伤相关分子模式 (DAMP)，以及其他危险信号，例如细胞因子（免疫信号分子）。

研究人员还研究了血红素，血红蛋白中负责携带氧气的成分。感染或疾病会导致红细胞破裂，这一过程称为溶血。这会将血红蛋白释放到血液中。当血红蛋白分解成其成分时，它会释放出游离血红素，已知游离血红素会引起严重的炎症和器官损伤。研究人员测试了许多不同的病原体、PAMP 和 DAMP 组合，以查看 NLRC5 是否是反应所必需的。

“在我们测试的所有组合中，我们发现血红素与 PAMP 或细胞因子的组合会特异性地诱导 NLRC5 依赖性炎症细胞死亡，即 PANoptosis，”共同第一作者、圣犹达儿童研究医院免疫学系的 Balamurugan Sundaram 博士说。“我们的研究结果首次表明，NLRC5 对溶血反应至关重要，溶血反应可能发生在感染、炎症疾病和癌症期间。”

能量耗竭触发NLRC5功能

在确定了触发 NLRC5 依赖性炎症细胞死亡的含血红素的 PAMP、DAMP 和细胞因子组合后，研究人员进一步研究了 NLRC5 的调节方式。他们发现 NAD 水平驱动 NLRC5 蛋白表达。如果 NAD 耗尽，则发出警报，表明存在免疫系统应该识别的威胁。研究人员发现，NLRC5 可以感知 NAD 的耗尽，从而引发 PANoptosis。

通过补充 NAD 前体烟酰胺，我们降低了 NLRC5 蛋白表达和 PANoptosis。在治疗方面，烟酰胺作为营养补充剂已被广泛研究，我们的研究结果表明它可能有助于治疗炎症疾病。”

Nagakannan Pandian 博士，共同第一作者，圣犹达儿童研究医院免疫学系

研究人员还发现，NLRC5 与 NLRP12 位于一个 NLR 网络中，后者与其他细胞死亡分子结合形成 NLRC5-PANoptosome 复合物，从而引发炎症细胞死亡。这一发现建立在 Kanneganti 实验室之前的研究基础之上，该研究展示了 NLRP12 在 PANoptosis 中的作用。

治疗发展的有希望的目标

NLR 与感染、炎症、癌症和衰老相关疾病有关。这使得它们成为开发新型疗法的有趣目标。Kanneganti 实验室的工作表明，删除 Nlrc5 可以通过 PANoptosis 提供对炎症细胞死亡的保护，并预防溶血和炎症疾病模型中的疾病病理，使 NLRC5 成为一个令人兴奋的治疗前景。

Kanneganti 表示：“我们获得的有关先天免疫感应如何工作的基本知识可以应用于多种疾病和病症。衰老、传染病、炎症性疾病等目前尚无针对性疗法的疾病，这可能是一种选择。”