首页 > 医学 > 每日医讯 > B 细胞中 Gα13 的缺失与饮食中谷氨酰胺导致的淋巴瘤风险增加有关

B 细胞中 Gα13 的缺失与饮食中谷氨酰胺导致的淋巴瘤风险增加有关

07-31  大中小 我要评论

在最近发表在《自然免疫学》杂志上的一项研究中，研究人员调查了微环境信号对粘膜生发中心选择的影响及其在 B 细胞淋巴瘤发展中的作用。

B 细胞在粘膜生发中心的作用

肠道衍生物质调节粘膜组织中的生发中心 (GC)，因此与体内平衡和抗原受体驱动的选择过程有关。尽管 GC 通常在疫苗接种或感染的背景下进行研究，但它们也可以在粘膜组织的正常体内平衡和维持过程中发展。

慢性胃癌的发生可能受到肠道菌群和营养的影响。然而，目前尚不清楚哪些特定的饮食因素与粘膜胃癌有关。

B 细胞进入 GC 可诱发这些免疫细胞发生有害突变，进而增加患某些淋巴瘤的风险。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的淋巴瘤类型，与引发癌症过程的不同细胞引起的显著遗传异质性有关。

DLBCL 的 GC B 细胞 (GCB) 样亚型源自 GCB。在 GCB-DLBCL 中经常观察到编码 Gα13 的 G 蛋白亚基 α 13 (GNA13) 的功能丧失突变，同时 MYC 的表达增加，MYC 是一种在细胞生长和分裂中发挥关键作用的蛋白质。

Gα13 介导的细胞信号通路导致细胞迁移减少，随后将 GCB 限制在 B 细胞微环境，例如骨髓、次级淋巴器官、GC 和外周组织。Gα13 活性还可以防止 B 细胞在 GC 中积聚，这可能是通过抑制磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (Akt) 介导的。

尽管 MYC 和 Gα13 在这些过程中发挥着共同的作用，但这两种蛋白质之间关系的分子机制仍不清楚。在 Gα13 缺失的情况下，PI3K/Akt 失调对 GC 积累的影响也需要进一步研究。

关于研究

研究人员研究了 10 至 25 个月大成熟 B 细胞中缺失 Gα13 的小鼠的肿瘤发生率。从这些小鼠身上获取了 Gα13 缺乏的肠系膜淋巴结 (mLN) 肿瘤，以确定 Gα13 的缺乏是否在竞争环境中提供了优势。

Gna13^f/f小鼠与具有 GC 特异性他莫昔芬诱导命运报告基因的小鼠进行杂交，以研究 Gα13 缺失是否会导致突变负担增加，因为 Gα13 缺陷克隆持续驻留在肠系膜淋巴结生发中心。
研究人员还确定了 Gα13 缺陷（无论是否增强 Akt 活性）是否会抑制 PI3K/Akt。

我们还研究了 Gα13 缺乏对肠系膜淋巴结中 GC 生长和增殖的影响。为此，我们进行了单细胞核糖核酸 (RNA) 测序，以分析从野生型 (WT) 或 Gα13 缺乏小鼠的肠系膜淋巴结 (mLN) 或接种疫苗的外周淋巴结 (pLN) 中分离的 GCB。

研究人员评估了 Gα13 缺乏细胞、分化簇 4 表达 (CD4+) 细胞和肠淋巴衍生分子中雷帕霉素 (mTOR) 复合物 1 (mTORC1) 信号传导的机制靶点。他们还测量了对照和 Gα13 敲除骨髓嵌合体中的 mLN GCB 计数和 Myc 原癌基因表达。他们还研究了谷氨酰胺转运蛋白在 mLN GCB 中 Gα13 消耗中的作用。

研究结果

Gα13 缺乏的小鼠在 mLN B 细胞中发生自发性淋巴瘤，但在派尔集合淋巴结中没有发生。此外，在肠道引流淋巴结中观察到 GCB 增殖增加，这随后导致淋巴瘤的发展。

饮食中的谷氨酰胺增加了 mLN 中肠道淋巴管的进入，从而促进了 Gα13 缺乏的 GCB 增殖，这可能解释了肠道中淋巴瘤的存在。Gα13 缺乏通过增加 mTORC1 活性和 Myc 原癌基因水平来增强 mLN 增殖，从而导致 GC 反应。

Gα13 缺乏的 GCB 似乎具有竞争优势，因为它们可以在没有T 细胞支持或肠道微生物群影响的情况下在 mLN 中成功生长。Gα13 介导的对 mTORC1 信号和 Myc 表达的抑制信号的丧失可能会增强 Gα13 缺乏的 GCB 的 T 细胞独立补给，从而导致 GC 状态下的竞争性增殖和克隆持续性。

Gα13 信号抑制 mLN GC 生长，而成熟 B 细胞中的肉豆蔻酰化 Akt (Myr-Akt) 表达促进 mLN 中细胞内 GCB 的形成，在接种疫苗的 pLN 中，这种促进作用较小。Myr-Akt 基因表达还促进了肠系膜和外周淋巴结中亮区 (LZ) GCB 的发育。

缺乏 Gα13 的混合嵌合体表现出 GCB 增殖增加和 pLN 增殖减少。饮食促进 mLN 中缺乏 Gα13 的 GCB 的发育。雷帕霉素抑制 mTORC1，降低了体外Gα13 缺乏的 B 细胞的竞争优势。体内Gα13 缺乏的 mLN GCB 表现出增强的 Myc 和增殖，主要依赖于 mTORC1。