CAR-T 细胞是经过改造以攻击癌细胞上特定靶点的 T 细胞。它们对一些血癌患者产生了显著效果。但它们对其他癌症（包括胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等实体瘤）的效果不佳。研究人员一直在寻找提高 CAR-T 细胞疗法效果的技术。

这项研究今天发表在《科学免疫学》杂志上，表明敲除 CD5 可能是一种很好的技术。研究人员阐明了该蛋白质之前不为人知的作用，发现它是一种强大的免疫检查点，可以控制 T 细胞的效力。他们表明，在各种临床前癌症模型中，去除它可以显著增强 CAR T 细胞的抗癌活性。

我们在临床前模型中发现，CD5 缺失极大地增强了 CAR T 细胞对抗多种癌症的功能。我们在临床前模型中观察到的惊人效果表明，CD5 敲除可能是增强 CAR T 细胞功能的一般策略。”

Marco Ruella 医学博士，资深作者，血液学-肿瘤学助理教授，细胞免疫疗法中心研究员，宾夕法尼亚大学医学院淋巴瘤项目科学主任

该研究的第一作者是 Ruchi Patel 博士，他是 Ruella 实验室的新研究生。

免疫检查点基础知识

免疫检查点机制是一种调节开关，有助于防止免疫反应过于激烈并导致附带组织损伤。癌症通常会劫持这些机制来抑制抗癌免疫反应。

科学家已经确定了几种主要的免疫检查点蛋白，包括 PD-1 和 CTLA-4，它们是最早成功的免疫检查点抑制剂疗法（包括伊匹单抗、纳武单抗和派姆单抗）的靶点。虽然研究人员正在研究这些蛋白质的基因缺失以增强 CAR-T 细胞疗法，但科学家认为，癌症可以利用其他迄今为止未被发现的免疫检查点机制。

关注 CD5 的策略

在研究 CD5 在 CAR T 细胞中的作用之前，研究人员最初将 CD5 作为肿瘤靶点。CD5 蛋白在 T 细胞淋巴瘤和 T 细胞急性淋巴细胞白血病中的癌性 T 细胞上高度表达，这些罕见的血癌没有有效的免疫疗法治疗选择。特别是，目前可用的商业 CAR T 细胞疗法均未获准用于治疗 T 细胞淋巴瘤。

Ruella 的团队首先设计了靶向 CD5 携带细胞的 CAR T 细胞来治疗这些恶性肿瘤，但很快意识到他们需要删除 CAR T 细胞中的 CD5，以防止 CAR T 细胞相互杀伤，因为 CAR T 细胞自然表达 CD5。因此，他们使用 CRISPR-Cas9 技术删除了 CAR T 细胞中的 CD5 基因，这样经过工程改造的细胞就不会相互攻击。事实证明，在针对各种 T 细胞恶性肿瘤的实验室实验中，CAR T 细胞中 CD5 的敲除大大提高了其有效性。

然而，研究人员很快意识到，CD5 缺失能够广泛增强多种 CAR T 产品对液体和固体癌症的抗肿瘤作用。当研究人员在针对其他非 CD5 癌症（包括 B 细胞白血病和淋巴瘤、胰腺癌和前列腺癌）的 CAR T 细胞中测试 CD5 敲除策略时，他们在实验室研究中发现了类似的有效性改善。他们观察到 CAR T 细胞的增殖和存活率增加，癌细胞杀伤活性增强，这些效果超过了已知免疫检查点蛋白 PD-1 敲除后观察到的效果。研究人员还发现，CD5 敲除可以提高其他 T 细胞的抗癌活性，再次表明 CD5 是这些细胞中重要的免疫检查点蛋白。

在这项研究中，研究小组详细描述了 CD5 敲除的分子机制，表明它增强了与 T 细胞活化和细胞杀伤效力相关的基因的活性。通过分析大量肿瘤活检数据库，研究人员还将 T 细胞中相对较低的 CD5 表达与更好的患者预后联系起来。

研究进入临床试验阶段

CD5 敲除 CAR T 细胞的 I 期临床试验将很快开始招募携带 CD5 的 T 细胞淋巴瘤患者。“如果 CD5 敲除策略在此类试验中安全有效，则可以针对更广泛的癌症进行测试，”Ruella 说。“我们很高兴看到这项工作‘从实验室走向临床’。”