研究人员发现，与单峰检测相比，该检测显示出更高的检测灵敏度，并且还可以在传统癌症诊断之前检测到癌症相关信号。

背景

Li-Fraumeni 综合征 (LFS) 是一种由肿瘤抑制基因TP53（肿瘤蛋白 53 的缩写）种系突变引起的遗传性疾病，这种突变会使携带者罹患至少一种癌症的风险增加至 100%。

由于早期检测与癌症患者预后的改善相关，因此癌症风险升高需要以诊断测试、检查和成像的形式进行频繁监测。然而，对 LFS 患者进行强化监测存在一些身体、经济、精神和后勤方面的障碍。

液体活检已成为一种有前途且相对侵入性较小的解决方案，可以准确检测与癌症相关的遗传特征，例如血液样本中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)，从而消除检测的后勤障碍。

为了解决 LFS 患者等高癌症风险群体中使用 cfDNA 的数据缺乏问题，本研究中的研究人员开发了一种基于 cfDNA 的多模式方法来检测患者的各种癌症相关信号。

关于该研究

在本研究中，回顾性收集了1-67 岁年龄组89 名TP53突变 (TP53m ) 个体的 193 份静脉血样本（154 份癌症阴性和 39 份癌症阳性）。

携带者被分类如下：从未患过癌症的人（LFS-H，n=42）、有癌症病史但从癌症中康复的人（LFS-PC，n=21）和患有活动性癌症的人（LFS-AC， n=26）。大约 18 名TP53m携带者是“表型转化者”，他们在癌症阴性和癌症阳性状态之间转换，或者患有多种癌症。

该研究的中位临床随访期为 48.1 个月。与之前的文献一致，与其他类型相比，目前的TP53m携带者队列的乳腺癌患病率更高。

从血液样本中提取 DNA 和外周血单核细胞 (PBMC)。从 PBMC 中提取基因组 DNA，并制备 DNA 文库用于靶标测序 (TS)、浅层全基因组测序 (sWGS) 和无细胞甲基化 DNA 免疫沉淀测序 (cfMeDIP-seq)。

使用ConsensusCruncher、Genome Analysis Toolkit、MuTect2和MedRemix等生物信息学工具进行靶向测序突变分析和无细胞甲基化分析。

确定了各种 ctDNA 指标，包括体细胞TP53m、拷贝数、肿瘤分数、全基因组碎片评分、TP53碎片评分、泛癌甲基化评分、LFS 特异性和 LFS 乳腺癌甲基化评分。估计了单独和综合测定的敏感性和特异性。

结果与讨论

与健康对照相比，在TP53m携带者中观察到更大比例的短DNA片段(<150bp)，与癌症阴性携带者相比，在癌症阳性TP53m携带者中进一步增加。

当整合 38 个癌症阳性样本的基因组、片段组和表观基因组分析时，可以在 81.6% 的样本中检测到癌症相关信号，从而比单峰分析的灵敏度提高 31.6% – 55.8%。

晚期癌症样本检测灵敏度的提高比早期癌症样本更显着。虽然样本中的假阳性率为 18.3%，但 57 个样本中只有 2 个被发现为假阴性。

当分析无癌TP53m携带者时，发现阴性预测值为 95.4%，比单峰分析提高了 16.6 – 34.6%。35.6%的临床无癌阶段患者可以检测到癌症相关信号。然而，有必要进行有针对性的后续行动，以确定其中的实际误报。

当分析单个 LFS 病例时，发现多模式分析与传统的临床筛查方法一样敏感，甚至优于传统的临床筛查方法。因此，根据该研究，结合基于 cfDA 的诊断可以补充现有的癌症诊断和管理方式，特别是在高危人群中。

鉴于这些综合测试的侵入性相对较小，它们可能会增加高危患者的测试频率。然而，该研究受到回顾性设计的限制，并且与 TS 和 sWGS 方法相比，cfMeDIP-seq 在临床环境中的采用率较低。

需要进一步的研究来在 LFS 患者中临床验证这种基于 cfDNA 的方法，以改善结果。

结论

总之，本研究中使用的综合 cfDNA 方法可以显示 LFS 患者的早期癌症检测，与传统成像相比，灵敏度更高。

将易于使用的多模式检测与传统筛查方式结合使用可能会提高癌症检测的敏感性、特异性和稳健性，从而优化对高癌症风险患者的护理。