研究人员检查了除了改善血糖控制之外的其他机制，例如糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平，是否介导了这种关联。

背景

自 2006 年以来，二甲双胍（二甲基双胍）一直是 2 型糖尿病的首选一线治疗药物。研究表明，开始二甲双胍治疗可能会降低 2 型糖尿病患者患痴呆症的风险。

然而，患者经常因胃肠道不良反应和肾功能障碍等原因终止二甲双胍治疗。事实上，五分之一的早期使用者使用替代抗糖尿病药物而不是二甲双胍。

根据目前的建议，当估计的肾小球滤过率（eGFR）骤降至某个阈值以下时，人们应该仔细权衡二甲双胍治疗的益处与风险。

关于该研究

在本研究中，研究人员调查了因与肾功能不全（eGFR 率低于安全阈值）无关的原因而停止二甲双胍治疗是否与痴呆发病率增加相关。

他们检查了北加州凯撒医疗机构 (KPNC) 注册的一组二甲双胍用户的电子健康记录 (EHR)，该系统是美国 (USA) 最大的综合医疗保健服务系统之一，拥有超过 460 万名会员。

这些人出生于 1955 年 1 月 1 日之前（老年人），使用二甲双胍，没有患有痴呆症，并在参加本研究之前完成了两项健康调查之一。

对痴呆症发病率的跟踪从 1996 年实施 EHR 开始，一直持续到 2020 年。他们在 90 岁、死亡、痴呆诊断或 90 天会员间隙开始时对参与者进行审查。

他们使用 KPNC 死亡率数据库来获取死亡日期，而有关种族和族裔的数据是自我报告的。参与者自我认可为亚洲人、黑人、西班牙裔/拉丁裔、白人以及其他或不确定的人。KPNC 健康计划数据库确认了那些不认可某个类别的个人的种族和民族。

这项队列研究采用了模拟试验设计，复制了随机对照试验的关键特征。因此，研究小组在将早期二甲双胍终止剂与常规二甲双胍使用者组进行比较时，估计了类似于意向治疗（ITT）估计的关联。

该团队将早期终止者和常规二甲双胍使用者以 1:4 的比例进行匹配。他们的年龄、性别和糖尿病时间相同。

所有计算的P值都是双侧的，比例风险假设的显着性统计阈值设置为 α = 0.05。该数据是在 2021 年 11 月至 2023 年 9 月期间进行分析的。

进行因果中介分析以确定 HbA1c 水平或胰岛素处方状态的变化是否介导了早期二甲双胍终止与全因痴呆之间的关系。

在二甲双胍终止后 8-16 个月内以及匹配的常规使用者的相同年龄期间测量平均 HbA1c 水平的变化。为了进行其他分析，他们使用早期二甲双胍终止五年后测量的胰岛素处方状态和 HbA1c 水平的变化作为中介。

研究人员使用加速失效时间（AFT）模型进行中介分析，该模型为观察到的关联提供了更直接的解释。

此外，他们进行了 Cox 比例回归模型，以二甲双胍终止后的时间为时间尺度，按二甲双胍治疗开始时的年龄和性别进行分层，以确定痴呆症诊断的风险比 (HR)。

该团队还使用肌酐而不是 eGFR 进行了敏感性分析，并具有特定性别的截止值。他们还对药物依从性超过 80% 的参与者进行了数据分析。

在进一步的敏感性分析中，研究人员限制了早期使用者和常规使用者之间的差异，其中他们排除了超过 0.1% 的 HbA1c 水平差异和超过一年的糖尿病病程。

他们还分析了过去两年内开始使用二甲双胍的早期终结者的数据；因此，他们没有表现出糖尿病进展。

结果和结论

总共对 12,220 名早期终止者（46.2% 女性）和 29,126 名常规使用者（46.6% 女性）进行了分析，他们在第一次服用二甲双胍处方时的平均年龄分别为 59.4 岁和 61.1 岁。

早期终结者患痴呆症的风险比匹配的常规使用者高 1.21 倍。

中介分析显示，HbA1c 水平或胰岛素使用的变化促成了早期二甲双胍终止与全因痴呆之间的关联，二甲双胍终止后 5 年的胰岛素使用对终止后一年的 HbA1c 水平没有影响，而终止后一年的 HbA1c 水平则为 0.07 年，这表明，最低程度地介导这种关联。敏感性分析的结果与初步分析的结果相似。

总体而言，这项针对老年人的二甲双胍队列研究在很大程度上证实了之前的观察性研究，即开始服用二甲双胍与降低痴呆风险相关。

其大样本量和长随访期帮助研究人员准确估计了早期终止二甲双胍与全因痴呆之间的关联。此外，研究设计减轻了队列效应和适应症混淆的可能性。

这项研究对糖尿病的临床管理具有重要意义，特别是对于老年人。

对于痴呆风险较高的糖尿病患者，例如载脂蛋白 E(APOE) ε4 等位基因携带者，减轻不良反应比终止二甲双胍使用或使用替代药物可能更有效。

这些患者可能会考虑改用其他二甲双胍制剂（例如缓释二甲双胍）以克服胃肠道不良反应。

未来的研究可以评估观察到的二甲双胍与已知的痴呆危险因素之间的关联的异质性。研究还可以将研究结果推断到糖尿病前期人群。