28.黄芩 芍药 : 【中医理论】
黄芩性味苦寒,入心、肺、胆、大小肠经,具有清热泻火,清热燥湿,安胎凉血之功效,其味苦气薄,走表达里,为泻火解毒之要药;白芍味苦酸,微寒入肝、脾经,具有补血敛阴,柔肝止痛,平抑肝阳之功效,二药合用其奏清热燥湿,和营止痢之功效。常用于湿热痢疾症见发热腹痛,里急后重、便脓血等症;对湿热泄泻、发热腹痛者,亦为常用之品,如黄芩汤,是方剂以黄芩、芍药为主,配炙草,大枣而组成。其用法为:上4味,以水1升,煮取3升,去滓,温服1升,日再,夜一服。
黄芩苦能燥湿,寒能清热,尤以清肺火为多用,且具解少阳,清大肠之功。白芍酸寒敛阳,苦寒泄热,且能缓肠急而止痛。两药合用,一泄大肠之热,一敛阴和营之虚,可清热止痢,坚阴止痛。另外,黄芩能泄血分之热而清胎火,白芍益肝阴,开血之结,共起泄热而不伤胎,养正而不滞气之用。一般黄芩用9g,白芍12～15g。黄芩、白芍伍用,出自《伤寒论》黄芩汤,以治太阳与少阳合病者。
【药理研究】
1.抗炎作用^[1]
本方对大鼠酵母性足肿胀有抑制作用。实验用大鼠饲给药1h后,将10%酵母上清液0.1ml注射于大鼠右踝关节皮下处。致炎后0.5、1、2、3、4、5、及6h有软尺测量踝关节的周长,以左右踝关节周长之差为关节肿胀程度的指标,与对照组比较,结果如表2-28-1。结果表明,黄芩汤及其组成药物对实验性关节炎有明显抑制作用。

表2-28-1 黄芩汤及其组成药物对大鼠酵母关节肿的影响(±s)

药物 动物
(只) 注射致炎物后不同时间(h)足肿胀程度(mm) 0.5 1 2 3 4 5 6 对照 5 11.0±0.65 10.2±0.41 8.2±0.82 8.2±0.64 7.8±0.33 6.8±0.33 5.6±0.36 黄芩汤 5 9.48±0.48 8.4±0.43** 7.4±0.69 7.2±0.68 6.6±0.62 6.4±0.53 4.8±0.41 黄芩 5 9.1±0.24* 8.9±0.10** 6.7±0.20 6.7±0.37 6.7±0.33 6.1±0.4** 4.9±0.41* 芍药 6 9.5±0.32 9.0±0.43 6.8±0.01 6.1±0.38* 5.5±0.52** 5.0±0.39** 4.2±0.42* 甘草 5 8.5±0.39** 6.9±0.46** 5.3±0.37** 5.1±0.33** 4.9±0.40** 4.1±0.56** 4.1±0.56 乌枣 6 8.7±0.48** 6.8±0.42* 5.7±0.40** 5.8±0.46** 5.0±0.53 4.2±0.56** 3.8±0.49*

注:与对照组比:* P<0.05,* * P<0.01(下同);给药剂量均为20ml/kg
2.解热作用^[1]
选择体温正常的家兔34只,随机分为5组,每组6～7只,实验分两批进行。黄芩汤皮下给药0.5h后,由耳静脉注射伤寒,副伤寒甲、乙菌苗0.7ml/kg,致热0.5、1、2、3、4、5h分别测量体温变化,各组肛温差值分别与对照组比较,经统计学处理,结果表明黄芩、黄芩汤和甘草均有明显的解热作用(P<0.05),芍药组未见明显退热作用,详见表2-28-2。
表2-28-2 黄芩汤及其组成药物对大鼠酵母关节肿的影响(±s)

药物 动物
(只) 注射菌苗后不同时间(h)体温变化(℃) 0.5 1 2 3 4 5 6 对照 6 0.45±0.15 1.15±0.12 1.33±0.26 1.82±0.24 1.58±0.19 1.37±0.19 0.63±0.20 黄芩汤 6 0.02±0.32 0.47±0.33 0.33±0.31* 0.98±0.30 0.92±0.29 0.57±0.31 0±0.24 黄芩 6 0.02±0.22 0.07±0.44 0.40±0.49 0.85±0.47 1.00±0.32 0.72±0.12** 0.10±0.17 对照 6 1.16±0.23 1.58±0.19 1.32±0.25 1.50±0.26 1.48±0.33 1.26±0.35 0.66±0.28 甘草 6 0.42±0.36 0.48±0.34* 0.38±0.41 0.53±0.33 0.42±0.27* 0.28±0.23* 0.08±0.25 芍药 7 1.03±0.19 1.26±0.31 1.16±0.18 1.39±0.21 1.24±0.23 0.96±0.20 0.61±0.24

注:药物剂量均为5ml/kg
3.镇痛作用^[1]
3.1 对醋酸所致小鼠扭体反应的影响[3]
黄芩汤皮下注射(10g原药材/kg)30min后,腹腔注射1%醋酸生理盐水1.0ml/只,观察30min内各组小鼠扭体次数。结果(表2-28-3)表明,黄芩汤能明显抑制醋酸引起的扭体反应,具有一定的镇痛作用。但黄芩汤的各组成药物,黄芩、芍药、甘草和乌枣均无明显抑制作用,另用芍药甘草汤进行实验,却能看到非常明显的抑制作用(P<0.001),说明黄芩汤的镇痛作用可能主要是芍药和甘草的配伍作用,表2-28-3。

表2-28-3 黄芩汤及其组成药物对小鼠醋酸扭体反应的影响

药物 剂量(ml/kg) 动物(只) 扭体次数 镇痛率(%) 对照　 15 50.1±7.19　 黄芩汤 5.0 15 30.0±6.23* 40.1 黄芩 5.0 15 37.7±7.38 24.8 芍药 5.0 15 45.6±8.51 8.9 甘草 5.0 15 37.1±9.15 25.9 乌枣 5.0 15 64.9±5.27 -29.5 对照　 20 84.2±4.38　 黄芩汤 10.0 15 32.5±6.25*** 61.4 对照　 15 89.9±4.76　 芍药加甘草 5.0±5.0 15 52.2±7.02*** 39.9

3.2 对小鼠甩尾实验的影响
按常用方法(水浴温度49±0.5℃),小鼠经预先筛选,剔除在3s内甩尾和30s内不甩尾者,选用40只小鼠随机分2组,测定给药前后痛阈变化(以小鼠甩尾潜伏期作为痛阈指标)。结果表明:黄芩汤20ml/kg口饲给药8d,末次给药后3h,能明显延长痛阈反应时间。对照组痛阈反应时间为1.11±0.65s,黄芩汤组为4.7±1.42s(P<0.001)。
4.解痉作用^[1]
取雄性大鼠,分别断头处死,迅速剖开腹腔剪取回盲部附近一段回肠,立即放台氏液中洗涤干净,剪成1.5～2cm的肠段,按离体器官实验方法记录肠段运动情况。观察加试液黄芩汤及其组成药物前后,离体回肠的紧张性和收缩幅度的变化。冲洗3次,待肠管恢复正常后,用乙酰胆碱(10-5、0.2ml)造成回肠强直性收缩时,再分别加入上述药液,观察黄芩汤及其组成药物对外源性乙酰胆碱的拮抗作用。结果(表2-28-4)表明黄芩汤、黄芩、甘草能抑制正常离体回肠的运动。黄芩汤及其各组成药物和芍药加甘草都能明显抗乙酰胆碱所致回肠段的强直性收缩。

表2-28-4 黄芩汤及其组成药物对正常大鼠离体回肠的影响

药物 浓度 实验次数△△ 紧张性 幅度 降低 不变 升高 增大 不变 变小 黄芩汤 2×10-2 16 16　　 1 1 14 黄芩 2×10-2 15 15　　　 1 14 芍药 4×10-2 15 5 3 7 4 6 5　 甘草 4×10-2 15 15　　　 1 14 乌枣 4×10-2 16 10 5 1 1 11 4　 芍药加甘草 2×10-2 16 9 4 3 4 4 8　

注:芍药加甘草1:1(下同),△△即动物数,每种药物在同一只大鼠回肠段上,只作一次对比观察
5.镇静作用^[1]
取小鼠随机分成6组,分别灌胃给黄芩汤及其组成药物1h后,对照组及给药组均腹腔注射阈下剂量的戊巴比妥钠(30mg/kg)。观察15min,以翻正反射消失超过1min以上者,作为睡眠指标。用X2值测定给药组与对照组之间有显著差异。结果表明:黄芩20.0/kg和黄芩汤30.0ml/kg能使小鼠睡眠数显著增多,与对照组比较有显著差别。芍药甘草和乌枣未见明显作用(表2-28-6)。

表2-28-5 黄芩汤及其组成药物对乙酰胆减引起大鼠离体回肠强直性收缩的影响

药物 浓度 实验次数 完全拮坑 部分拮抗 无影响 黄芩汤 4×10-2 16 14 2　 黄芩 4×10-2 15 15　　 芍药 8×10-2 15 6 2 7 甘草 8×10-2 15 15　　 乌枣 8×10-2 16 6 9 1 芍药加甘草 8×10-2 16 12 3 1

注:芍药加甘草1:1
6.增强免疫功能作用
黄芩汤及单味黄芩、芍药和大枣对大鼠佐剂性关节炎原发性损伤有明显抑制作用。除黄芩汤外,单味芍药、甘草、大枣和黄芩对大鼠佐剂多发性关节炎继发性病变也有不同程度的抑制作用。黄芩汤可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数[2]。
7.治疗地鼠实验性结肠炎
黄芩汤水煎剂灌胃结肠炎地鼠后,对保护死亡,减少粪便中细菌毒素阳性率方面有明显作用[2]。

表2-28-6 黄芩汤及其组成药物对戊巴比妥钠阈下剂量的影响

药物 剂量(ml/kg) 鼠数(只) 睡眠数 未睡眠数 蒸馏水　 19 5 14 黄芩汤 20.0 20 10 10 黄芩 20.0 19 15 4** 芍药 20.0 20 9 11 甘草 20.0 20 12 8 乌枣 20.0 20 5 15 芍药加甘草 20.0 20 11 9 蒸馏水　 35 15 20 黄芩汤 30.0 38 32 6

注:芍药加甘草1:1
8.配伍研究[3]
8.1 动物整体实验
抗炎实验分别采用10%的酵母粉离心上清液,致炎大鼠右足踝关节的急性关节肿,由羧甲基纤维素诱导的大鼠腹腔细胞游走实验和棉花球引起的肉芽肿增生;抗炎免疫实验用费氏佐剂致炎大鼠,引起局部炎症(原发性)和全身炎症(继发性),巨噬细胞吞噬功能测定(滴片法),和小鼠血中碳粒廊清实验;解热实验分别用15%鲜酵母混悬液皮下给予大鼠背部致热,和过期伤寒,副伤寒菌苗静注致热家兔法;镇痛实验,分别用物理因素致痛的热板法,甩尾反应实验和化学因素致痛的醋酸扭体实验;镇静实验用腹腔注射阈下剂量(30.0mg/kg)的戊巴比妥钠,观察15 min内动物翻正反射消失只数,求痛阈提高值;解痉实验按常规离体平滑肌标本测定方法进行,在体肠管运动实验按Trendeienburg氏法悬吊肠管,用器官测定仪描记空肠运动等方法。
动物实验证明,经方黄芩汤有非常明显的抗炎、退热、镇痛等作用和一定的抗炎免疫作用(表2-28-7,表2-28-8)。以上作用可初步解释黄芩汤的清热止痢、和中止痛、治疗腹痛下痢诸证的功效。全方及其组成药物多指标综合研究结果表明,全方和君药黄芩得分最高,分别占阳性指标得分率的70.6%和75.0%。而最佳药理作用强度得分以全方最高,为41.7%,君药黄芩仅为16.7%。从而说明全方药理作用方面及作用强度,优于各组成单味药。
8.2 按中药方剂理论特点进行复方的药理研究(离体大鼠回肠标本实验)
8.2.1 按君、臣、佐、使研究
分别将全方中君药黄芩、臣药芍药、佐药甘草和使药大枣减去,按古方剂量制备样品,同步与全方进步实验比较,结果发现,全方减去君药黄芩后,对大鼠回肠平滑肌的收缩运动由抑制作用转为兴奋作用。而分别减去芍药、甘草和大枣其作用变化不大,全方可明显地抑制由乙酰胆碱引起的大鼠回肠强直性收缩运动的紧张性,全方减君药后,其抑制作用消失(表2-28-9,表2-28-10)。实验说明全方解痉作用最佳,君药黄芩在全方解痉作用中起主导作用。
表2-28-7 黄芩汤及其组成药物多指标综合研究实验结果

注:表各内项药理实验表明,用t测验进行统计学处理,+号代表P<0.05;⫲P0.02～0.01;⫵P<0.01

表2-28-8 黄芩汤及其组成药物药效指标评分比较

方剂及组成药物 阳性指标 得分率 最佳作用强度 得分率
(%) 阳性指标数/指标数 (%) 最佳作用指标数/阳性指标 全方 黄芩汤 12/17 70.6 5/12 41.7 君药 黄芩 6/8 75.0 1/6 16.7 臣药 芍药 3/8 37.5 0/3 0 佐药 甘草 4/8 50.0 2/4 50.0 使药 大枣 4/7 57.1 1/4 25.0

注:每一个实验指标结果评为一个(根据表2-28-7实验结果评分);以P<0.001指数评分最佳作用得分数
8.2.2 按药量加减变化研究
全方及其单味药古方剂量下比较:全方黄芩汤具有明显的抑制大鼠回肠的收缩频率,降低紧张性的作用,各单味药与全方比较均有明显差异,说明全方作用最佳。全方对大鼠回肠收缩幅度有一定抑制作用(即解痉作用),而各单味药呈现不同程度的加强收缩幅度的兴奋作用。本实验说明复方的作用优于各组成单味药,即古方剂量下黄芩汤配伍作用最佳(表2-28-11)。
表3-28-9 黄芩汤及减味情况下对乙酰胆碱引起大鼠回肠强直性收缩运动的作用比较

药 物 动物数
(只) 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄芩汤 6 -1.35±4.34 5.92±0.82 -8.19±9.99 黄芩汤减君药黄芩 6 -1.27±3.38 2.57±0.91* 24.14±10.57* 黄芩汤减臣药芍药 6 12.31±5.71 5.76±1.64 4.84±14.34 黄芩汤减佐药甘草 6 5.67±1.23 6.00±1.04 -20.5±6.21 黄芩汤减使药大枣 6 11.41±4.35 5.17±0.92 -26.91±5.23

注:实验用日本产离体器官描记仪,记录回肠标本运动,表内数据系根据描记曲线,分别读出给药后离体回肠标本的收缩幅度、频率及紧张度(紧张度给药前为零)的差值,与黄芩汤古方剂量比较(t测验);与对照组比较*P<0.05

表2-28-10 黄芩汤及其减味情况下对大鼠肠运动作用的比较

药 物 动物数
(只) 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄芩汤 10 -5±1 -11±1 -63±5 黄芩汤减黄芩 6 24±10 -3±1 4±9 黄芩汤减芍药 6 -2±7 -9±1 -74±9 黄芩汤减甘草 6 1±8 -9±2 -85±16 黄芩汤减大枣 6 -13±7 -12±1 -80±14

注:与黄芩汤比较(古方剂量)

表2-28-11 黄芩汤及单味药对大鼠回肠运动作用的比较

药物 动物数
(只) 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄芩汤 10 -5±5 -11±1 -63±5 黄芩 10 12±4 -7±1 -28±13 芍药 10 7±2 -1±1 -7±4 甘草 10 13±4 -1±1 -22±9 大枣 11 2±2 1±1 -10±4

增加和减少剂量与古方剂量比较:复方组成相同,方中各药用量不同,观察其作用是否有变化。以全方及其组成药的的古方剂量为100%,增加1至2倍(即200%、400%)和减少1倍剂量(即50%)制备样品,进行实验观察。表2-28-12实验结果表明,随剂量增大,其作用增强(除使药大枣外)。中药复方组成不同(去君药)增加其他药味用量与全方比较表明(表2-28-13),减去君药黄芩,增加其他的药味的用量至全方古方用量的4倍,其作用与全方古方剂量相等。从另一个角度说明全方作用优于其他配伍。原古方全方的解痉作用与4倍量的芍药、甘草、大枣配伍组方的解痉作用强度相近,从而说明全方作用最佳。
表2-28-12 黄芩汤及单味药对大鼠回肠运动的作用

药物 剂量(%) 动物数
(只) 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄
芩
汤 400
200
100
50 11
5
10
10 -22±4
-7±1
-5±5
-2±4 -16±4
-20±2
-11±1
-3±1 -92±8
-63±5
-27±13 黄
芩 133.3
66.7
33.3
16.7 11
5
10
10 -15±2
-11±5
12±4
11±5 -96±2
-96±6
-28±13
-26±4　 芍
药 88.9
44.4
44.4
11.1 11
5
10
10 10±2
6±3
7±2
11±3 -3±1
3±2
-1±1
-3±1 -4±2
-4±4
-7±4
-14±5 甘
草 88.9
44.4
22.1
11.1 10
5
10
10 -4±5
0±5
13±4
11±3 -5±1
-2±1
-1±1
-3±1 -72±11
-49±19
-22±9
-11±5 大
枣 88.9
44.4
22.2
11.1 11
4
10
10 14±5
5±6
2±2
11±4 0±1
±-1±0
1±1
0±1 -9±5
-5±3
-10±4
-16±4

注:每个剂量分别与第三行古方剂量比较

表2-28-13 黄芩汤减黄芩加大其他药味剂量对大鼠回肠运动的作用

药物 剂量(%) 动物数
(只) 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄芩汤 100 10 -5±5 -11±1 -63±5 黄芩汤减黄芩 66.7
133.4
266.7 6
6
6 24±10
6±6
-15±8 -3±1
-6±2
-10±3 4±9
-30±7
-53±13

注:与黄芩汤比较
8.3 按药加减变化研究
8.3.1 君、臣药配伍研究
以君药黄芩剂量不变,改变臣药芍药剂量,或臣药芍药剂量不变,改变君药黄芩剂量,制备样品进行实验。表2-28-14结果说明,君、臣药均有非常明显的解痉作用(减少收缩幅度和收缩频率及降低紧张性的作用)。从而说明君、臣药配伍,有相互助长疗效的相须作用。
表3-28-14 黄芩与芍药配伍变化对大鼠回肠运动的影响

药物与比例 给药前后回肠运动情况的变化(±s) 收缩幅度(mm) 收缩频率(次/min) 紧张度(mm) 黄芩:芍药 9:24
9:12
9:6
9:3 -3±8
-13±11
-6±3
-8±6 -15±2
-19±3
-6±1
-14±4 -115±3
-153±6
-122±25
-131±44 芍药:黄芩 6:36
6:18
6:9
6:4.5 -25±5
-22±3
-6±3
-9±9 -15±2
-11±1
-6±1
-12±1 -101±16
-107±11
-122±25
-77±12

注:n=6
8.3.2 臣、佐、使分别在全方中的作用
黄芩汤随着其中芍药、甘草的剂量增大,对回肠运动的抑制作用随着加强,而大枣剂量变化,对大鼠回有肠运动未见明显影响。
【毒理研究】
急性毒性:黄芩汤最大耐受量为102g/kg。相当临床推荐用量的102倍。亚急性毒性:以80g/kg、40 g/kg黄芩汤连续灌服大鼠30 d,对体重,血常规,肝、肾功能,主要脏器指数和病理组织等,均未见明显影响。