自然杀手细胞（natural killer, NK）是肿瘤的职业杀手，在肿瘤免疫治疗上扮演举足轻重的角色。但是在肿瘤微环境中， NK 的抗肿瘤功能受到严重挑战，多数晚期肿瘤都能逃避 NK 的攻击。因此，科学家需要厘清其中的机制，找出恢复NK功能的方法。

现在，这个机制找到了，相关的研究于 ３ 月 23 日发表于 < Nature Immunology > 。研究团队发现肿瘤组织微环境中， NK 遗失了表面的膜突起，无法识别肿瘤细胞，因此失去了抗肿瘤的功能。

对免疫疗法的高度可变反应率，说明了我们对肿瘤如何操纵免疫细胞的了解有限。研究团队透过肝癌患者的 NK 细胞的膜拓扑 ( membrane topology ) 结构，说明 NK 功能和免疫逃脱的机制。研究显示，在肝脏中肿瘤内 ( intratumoral ) NK 细胞的膜突起比，肿瘤外及周边的 ( peripheral ) NK 细胞更少。

进一步探索发现，正常 NK 细胞利用膜突起 ( protrusions ) 识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触 ( immune synapse ) ”，发挥杀肿瘤作用，这种免疫突触是 NK 细胞与肿瘤细胞形成的特殊结构。

肿瘤内 NK 细胞的膜改变了神经鞘磷脂 ( Sphingomyelin, SM ) 含量，肿瘤中丝氨酸 ( serine ) 代谢失调导致肿瘤内 NK 细胞神经鞘磷脂水平降低。外周 NK 细胞中神经鞘磷脂生物合成的抑制表型，复制了肿瘤内 NK 细胞被破坏的膜拓扑结构和细胞毒性。用神经鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) 作为标靶，无论是作为单一疗法，或作为与检查点封锁的联合疗法，都具有强大的功效。

然而，晚期肿瘤患者的肿瘤组织微环境中， NK 细胞突起丢失，无法识别肿瘤细胞，不能形成免疫突触而失去杀伤肿瘤细胞的能力。

使用标靶神经磷脂酶的抑制剂，能够显著提高肿瘤微环境 NK 细胞膜鞘磷脂的含量，恢复突起的形成，提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向神经鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂，达到共同抗癌的效果。

研究人员认为，此项研究从全新的细胞膜拓扑学角度诠释了肿瘤来源 NK 细胞功能絮乱和免疫逃脱的新机制，也为 NK 细胞的免疫治疗提供新策略。

参考资料：1. https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9