肠癌细胞能够利用基因开关来调节其生长，以最大限度地提高其生存机会，这一现象是伦敦大学学院和乌得勒支大学医学中心的研究人员首次观察到的。

以前人们认为癌细胞中基因突变的数量完全是偶然的。但《自然遗传学》杂志发表的一项新研究为癌症如何实现“进化平衡”提供了新见解。

研究人员发现，DNA修复基因的突变可以反复产生和修复，充当“基因开关”，根据对癌症发展最有利的方式，解除或重新踩下肿瘤生长的刹车。

研究人员表示，这一发现可能用于个性化癌症医疗，以判断个体癌症的侵袭性，从而给予最有效的治疗。

癌症是一种由 DNA 突变引起的遗传性疾病。DNA 损伤会在整个生命过程中发生，既有自然损伤，也有环境因素造成的损伤。为了应对这种情况，细胞已经进化出保护遗传密码完整性的策略，但如果与癌症相关的关键基因突变不断积累，肿瘤就会发展。

肠癌是英国第四大常见癌症，每年约有 42,900 例。尽管肠癌仍主要影响老年人，但近几十年来 50 岁以下人群的肠癌发病率一直在增加。

DNA 修复机制的破坏是导致癌症风险增加的主要原因。大约 20% 的肠癌（称为错配修复缺陷 (MMRd) 癌症）是由 DNA 修复基因突变引起的。但破坏这些修复机制并不完全有利于肿瘤。虽然它们确实允许肿瘤发展，但每次突变都会增加人体免疫系统被触发攻击肿瘤的风险。

癌细胞需要获得某些突变才能绕过保护我们遗传密码的机制。但如果癌细胞获得太多突变，它就更有可能引起免疫系统的注意，因为它与正常细胞有很大不同。

我们预测，了解肿瘤如何利用错误的 DNA 修复来推动肿瘤生长——同时避免免疫检测——可能有助于解释为什么免疫系统有时无法控制癌症的发展。”

伦敦大学学院癌症研究所和伦敦大学学院医院的 Marnix Jansen 博士是这项研究的资深作者

在这项研究中，伦敦大学学院的研究人员分析了十万基因组计划数据库中 217 个 MMRd 肠癌样本的全基因组序列。他们寻找突变总数与关键 DNA 修复基因的遗传变化之间的联系。

研究小组发现 MSH3 和 MSH6 基因中的 DNA 修复突变之间存在很强的相关性，而且总体突变量很高。

DNA 修复基因中的这些“触发器”突变可能控制癌症突变率的理论随后在实验室中从患者肿瘤样本中培养的复杂细胞模型（称为类器官）中得到验证。

乌得勒支大学医学中心的 Suzanne van der Horst 博士说：“我们的研究表明，MSH3 和 MSH6 基因中的 DNA 修复突变充当着基因开关，癌症利用它来实现进化平衡。一方面，这些肿瘤通过关闭 DNA 修复来逃避身体的防御机制。虽然这种不受限制的突变率杀死了许多癌细胞，但也产生了一些促进肿瘤发展的‘赢家’。

“我们研究中真正有趣的发现是之后发生的事情。似乎癌症重新打开 DNA 修复开关，以保护它们生存所需的基因组部分，并避免引起免疫系统的注意。这是我们第一次看到可以反复创建和修复的突变，根据需要将其从癌症的遗传密码中添加或删除。”

上述 DNA 修复突变发生在人类基因组中重复出现的 DNA 片段中，其中一个 DNA 字母（A、T、C 或 G）会重复多次。细胞分裂期间，这些重复片段中经常会出现微小的复制错误，例如将八个 C 变成七个 C，从而破坏基因功能。

这项研究的第一作者、伦敦大学学院癌症研究所和伦敦大学学院医院的 Hamzeh Kayhanian 博士说：“癌症中基因混乱的程度以前被认为是纯粹由于多年来突变的偶然积累。我们的研究表明，癌细胞会秘密地重新利用我们 DNA 中的这些重复片段作为进化开关，以微调突变在肿瘤细胞中积累的速度。

“有趣的是，这种进化机制此前被发现是抗生素治疗患者细菌耐药性的关键驱动因素。与癌细胞一样，细菌也进化出了基因开关，当快速进化成为关键时，例如在面对抗生素时，这种基因开关会增加突变燃料。因此，我们的工作进一步强调了古代细菌进化与人类肿瘤细胞之间的相似性，这是癌症研究的一个主要领域。”

研究人员表示，这些知识可能用于评估患者肿瘤的特征，如果DNA修复被关闭，则可能需要更强化的治疗，并且肿瘤有可能更快地适应以逃避治疗——特别是针对严重突变肿瘤的免疫疗法。

目前一项后续研究正在进行中，旨在了解接受癌症治疗的患者体内这些 DNA 修复开关发生的情况。

这项研究的资深作者、乌得勒支大学医学中心的 Hugo Snippert 博士表示：“总的来说，我们的研究表明，肿瘤的突变率具有适应性，有助于肿瘤寻求最佳的进化适应性。新药可能会试图禁用这种开关，以推动有效的免疫识别，并希望为受影响的患者带来更好的治疗效果。”

这项研究由英国癌症研究中心、Rosetrees Trust 和英国肠道研究中心资助。

英国肠道研究中心研究与资助经理乔治亚·斯特尔特 (Georgia Sturt) 表示：“癌症逃避免疫系统破坏是其生长和扩散能力的关键因素。准确了解肠癌如何做到这一点对于优化患者的治疗至关重要。英国肠道研究中心很高兴我们的资金有助于产生这些令人兴奋的新数据，我们期待看到这些发现如何改变未来患者的治疗方法。”