斯坦福医学院对数千例乳腺癌进行了研究，发现我们在受孕时继承的基因序列可以有力地预测我们几十年后可能患上的乳腺癌类型以及其致命程度。

这项研究挑战了“大多数癌症是由我们一生中积累的随机突变引起的”这一教条。相反，它指出，我们从父母那里继承的基因序列（即所谓的生殖细胞基因组）积极参与决定了带有潜在致癌突变的细胞是否被免疫系统识别和消除，还是躲过了雷达的探测，成为新生癌症。

除了少数具有高度渗透性的基因会造成重大癌症风险外，遗传因素的作用仍不甚明了，大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中的随机错误或运气不佳造成的。这意味着肿瘤的发生是随机的，但我们观察到的并非如此。相反，我们发现肿瘤发展的路径受到遗传因素和免疫力的限制。这一新结果发现了一类新的生物标记物来预测肿瘤进展，并提供了一种全新的了解乳腺癌起源的方法。”

Christina Curtis 博士，RZ Cao 医学教授、遗传学和生物医学数据科学教授

Curtis 是这项研究的资深作者，该研究将于 5 月 31 日发表在《科学》杂志上。博士后学者 Kathleen Houlahan 博士是这项研究的主要作者。

“早在 2015 年，我们就假设某些肿瘤‘天生就是恶性的’——这意味着它们的恶性甚至转移潜能是在疾病早期就确定的，”Curtis 说。“我们和其他人后来在多种肿瘤中证实了这一发现，但这些发现为这种现象发生的时间有多早提供了全新的视角。”

对癌症起源的新认识

这项研究对新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用提供了细致而有力的新认识，可能有助于研究人员和临床医生更好地预测和对抗乳腺肿瘤。

目前，只有少数备受关注的癌症相关基因突变经常被用来预测癌症，但这些突变只占少数。这些突变包括 BRCA1 和 BRCA2，大约每 500 名女性中就有 1 名患有这两种突变，这会增加罹患乳腺癌或卵巢癌的风险；还有一种名为 TP53 的罕见基因突变，它会导致一种名为李法美尼综合征的疾病，这种疾病容易导致儿童和成人时期的肿瘤。

研究结果表明，在健康人群中可识别出数十或数百种额外的基因变异，它们通过与免疫系统的相互作用决定了为什么有些人一生都不会患上癌症。

“我们的研究结果不仅解释了一个人可能患上哪种亚型乳腺癌，”Houlahan 说，“而且还暗示了该亚型的侵袭性和转移性。除此之外，我们推测这些遗传变异可能会影响一个人患乳腺癌的风险。然而，未来的研究还需要进一步验证这一点。”

我们从父母那里继承的基因被称为生殖细胞基因组。它们是我们父母基因构成的镜像，它们在人与人之间可能会有细微的差异，这导致一些人拥有蓝眼睛、棕色头发或 O 型血。一些遗传基因包括从一开始就增加癌症风险的突变，例如 BRCA1、BRCA2 和 TP53。

相反，大多数癌症相关基因都是我们所谓的体细胞基因组的一部分。在我们的生活中，数千万个细胞会分裂和死亡。每次复制细胞中的 DNA 时，都会发生错误，突变会累积。肿瘤中的 DNA 通常会与个体血液或正常组织中的生殖系基因组进行比较，以确定哪些变化可能导致细胞癌变。

乳腺癌的分类

2012 年，Curtis 在机器学习的帮助下开始深入研究数千种乳腺癌中发生的体细胞突变类型。她最终将乳腺癌分为 11 种亚型，这些亚型的预后和复发风险各不相同，并发现其中四种亚型即使在确诊后 10 年或 20 年也更有可能复发——这些信息对于临床医生做出治疗决策并与患者讨论长期预后至关重要。

先前的研究表明，携带遗传性 BRCA1 突变的人容易患上一种称为三阴性乳腺癌的乳腺癌亚型。这种相关性意味着生殖细胞基因组存在一些幕后操纵，会影响一个人可能患上哪种乳腺癌亚型。

霍拉汉说：“我们想了解遗传 DNA 如何影响肿瘤的演化。”为此，他们仔细研究了免疫系统。

这是生物学的一个怪癖，即使是健康的细胞也会经常用细胞质中漂浮的蛋白质小块来装饰它们的外膜——这种外在表现反映了它们的内部风格

这种显示的基础是所谓的 HLA 蛋白，它们在个体之间高度可变。就像时尚警察一样，被称为T 细胞的免疫细胞在体内四处搜寻任何可疑或过于耀眼的东西（称为表位），这可能表明细胞内部出了问题。被病毒感染的细胞会显示一些病毒蛋白；生病或癌细胞会用异常蛋白质装饰自己。这些失礼行为会触发 T 细胞来摧毁罪犯。

Houlahan 和 Curtis 决定将重点放在致癌基因上，这些正常基因一旦发生突变，就会使细胞脱离原本旨在让其保持正常状态的调控途径。通常，这些突变以正常基因的多个副本的形式出现，这些副本沿着 DNA 首尾相连排列 — — 这是基因组突变的结果，称为扩增。特定致癌基因的扩增会驱动不同的癌症途径，在 Curtis 最初的研究中，它们被用来区分一种乳腺癌亚型与另一种乳腺癌亚型。

珠宝的重要性

研究人员想知道，与其他较为朴素的展示相比，高度可识别的表位是否更有可能吸引 T 细胞的注意（想象一下高尔夫球大小的悬垂式绿松石耳环与简单的银耳钉之间的区别）。如果是这样，那么与携带相同基因较朴素版本的细胞相比，继承了华丽版本的致癌基因的细胞可能更难以在不引起免疫系统警觉的情况下完成其扩增。（一对过于华丽的绿松石耳环可以原谅；五对耳环可能会导致巡逻的时尚 T 细胞从啧啧称奇转变为终止。）

研究人员研究了近 6,000 例不同阶段的乳腺肿瘤，以了解每种肿瘤的亚型是否与患者的生殖系致癌基因序列相关。他们发现，遗传了具有高生殖系表​​位负荷（即大量闪亮）的致癌基因的人（以及能够突出显示该表位的 HLA 类型）患上该致癌基因扩增的乳腺癌亚型的可能性显著降低。

不过，也有意外发现。研究人员发现，具有较大生殖系表位负担的癌症，如果能在发展早期逃脱免疫细胞的攻击，往往比那些较为温和的癌症更具侵袭性，预后也更差。

“在早期、侵袭前阶段，高生殖系表​​位负荷可预防癌症，”Houlahan 说道。“但一旦被迫与免疫系统搏斗并想出克服它的机制，具有高生殖系表​​位负荷的肿瘤就会更具侵袭性，并且易于转移。在肿瘤进展过程中，这种模式会发生逆转。”

“基本上，肿瘤和免疫细胞之间存在着一场拉锯战，”Curtis 说。“在侵袭前的环境中，新生肿瘤最初可能更容易受到免疫监视和破坏。事实上，许多肿瘤可能以这种方式被消除，并且不被注意。然而，免疫系统并不总是获胜。一些肿瘤细胞可能不会被消除，而那些持续存在的肿瘤会发展出逃避免疫识别和破坏的方法。我们的研究结果揭示了这一不透明的过程，并可能为治疗干预的最佳时机提供信息，以及如何使免疫冷肿瘤变热，使其对治疗更敏感。”

研究人员设想，未来将利用生殖细胞基因组进一步对 Curtis 确定的 11 种乳腺癌亚型进行分层，以指导治疗决策，改善预后和复发监测。这项研究的发现还可能为寻找个性化癌症免疫疗法提供更多线索，并可能使临床医生有朝一日能够通过简单的血液样本预测健康人患上侵袭性乳腺癌的风险。

“我们从一个大胆的假设开始，”柯蒂斯说。“该领域从未以这种方式思考过肿瘤的起源和进化。我们正在通过遗传和获得性因素以及肿瘤免疫共同进化的新视角来研究其他癌症。”