人类疱疹病毒包括α、β和γ亚科，是一组广泛流行的DNA包膜病毒，能够在人类中建立终生潜伏感染并引起各种疾病。其中，单纯疱疹病毒（HSV）属于甲型疱疹病毒组，感染人群广泛，引起口腔或生殖器疱疹等症状。作为一种包膜病毒，HSV拥有一系列参与病毒识别、粘附和感染过程的糖蛋白。其中，gB作为病毒融合蛋白，介导病毒与宿主细胞膜之间的融合，并且在整个疱疹病毒家族中高度保守。因此，gB代表了理想的抗病毒药物或抗体靶点。然而，缺乏HSV中和表位的结构信息阻碍了抗体药物和疫苗靶点的设计。

研究团队利用293F表达系统成功纯化了HSV-1 gB/D48 Fab复合物。他们通过体外结合和中和试验验证，D48 抗体通过与 gB 结合有效中和 HSV-1 病毒感染。随后，他们使用冷冻电子显微镜以 3.04 Å 的分辨率解析了与 D48 结合的 HSV-1 gB 的结构。该结构显示 HSV-1 gB 由五个不同的结构域组成，其中 D48 Fab 主要与 DII 结构域结合。具体来说，发现 D48 轻链 LCDR1、LCDR3 和 FR2 的残基 R418、D422、N430、H433 和 Q438 与 DII 极性相互作用，这些关键残基的丙氨酸突变显着降低了 HSV-1 gB 之间的相互作用和D48。

在获得与HSV-1 gB结合的中和抗体的高分辨率复杂结构后，研究小组对HCMV和EBV gB的中和表位进行了平行比较。他们发现，针对 HCMV 的中和抗体 SM5-1 和针对 EBV 的中和抗体 3A3 也与 gB 的 DII 结构域结合。此外，他们发现了这些结构域的跨疱疹病毒保守性。未发现抗体结合的足迹与保守残基重叠，这表明可能存在具有针对疱疹病毒的广谱中和活性的抗体（图1J）。此外，研究小组还将 HSV、HCMV 和 EBV gB 与抗体复合物的 DII 结构域结构与其相应的融合前构象进行了比较。该比较产生的重组结构表明，融合前构象中的 DII 结构域保留了结合中和抗体的能力，表明融合前和融合后状态下均呈现保守的抗原表位。

总之，本研究创新性地提出疱疹病毒家族中的gB DII结构域构成了广泛保守的中和表位结构域。它强调了融合前和融合后构象中抗原表位的暴露，为开发针对疱疹病毒的广谱药物和疫苗提供了重要的见解。