大规模遗传分析帮助研究人员揭示了一种罕见的血癌中癌症驱动基因突变与遗传性基因变异之间的相互作用。

来自剑桥大学 Wellcome Sanger 研究所的研究人员和合作者结合了各种综合数据集，以了解癌症驱动的自发突变和遗传性遗传变异对发生骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 风险的影响。

这项研究今天（1 月 17 日）发表在《自然遗传学》杂志上，描述了遗传性基因变异如何影响特定基因的自发突变是否会增加患这种罕见血癌的风险。

该分析对当前个体疾病发展的临床预测有影响。需要进一步的研究来了解这些遗传性基因变异如何影响患罕见血癌的机会背后的生物学机制。将来，这些知识可以帮助药物开发和降低疾病风险的干预措施。

骨髓增生性肿瘤 (MPN) 是一组罕见的慢性血癌。英国每年约有 4,000 例 MPN 病例。当骨髓过度产生血细胞时就会发生这种情况，从而导致血栓和出血。MPN 还可能发展为其他形式的血癌，例如白血病。

在人群中，个体血细胞之间存在大量自然变异，这会影响一个人拥有的血细胞数量及其特定特征。这是因为多个不同的基因可以影响个体的血细胞特征。在常规血液测试中，研究人员获取有关这些基因的已知信息并分析变异以给出遗传风险评分，即个体在一生中患某种疾病的可能性。

MPN 与某些基因（包括JAK2基因）的随机体细胞突变有关。然而，突变的JAK2在全球人群中很常见，并且这些人中的绝大多数没有或会继续发展 MPN。

虽然之前的研究已经发现了十多种会增加 MPN 风险的相关遗传基因变异，但这些研究不足以解释为什么人群中的大多数人不会继续发展 MPN。

这项来自 Wellcome Sanger 研究所和合作者的新研究结合了 MPN 已知体细胞驱动突变、遗传性遗传变异以及 MPN 个体遗传风险评分的信息。

他们发现，导致人群自然血细胞变异的遗传变异也会影响JAK2体细胞突变是否会继续导致 MPN。他们还发现，具有较高血细胞计数遗传风险的个体在没有癌症驱动突变的情况下可能会表现出 MPN 特征，从而模仿疾病。

我们的大规模统计研究有助于填补遗传性和体细胞性 DNA 变异如何相互作用影响复杂疾病风险的知识空白。通过结合这三种不同类型的数据集，我们能够更全面地了解这些变异如何结合起来导致血液疾病。”

Jinguo博士，第一作者，来自威康桑格研究所和剑桥大学

剑桥大学威康桑格研究所和意大利人类技术中心的共同高级作者 Nicole Soranzo 教授表示：“人们越来越认识到，人类疾病的病因复杂，涉及常见和罕见的遗传性基因变异与不同的遗传变异的组合。之前，我们通过强调影响不同基因功能的数千种遗传变化，表明血细胞参数和功能的变化具有复杂的遗传变异性。在这里，我们首次表明这些基因中的常见变异也会影响血癌，独立于致病体细胞突变。这证实了正常变异在复杂疾病之外的新的重要贡献，有助于我们更广泛地了解骨髓增生性肿瘤和血癌。”

剑桥大学 Wellcome Sanger 研究所和 Wellcome-MRC 剑桥干细胞研究所的共同资深作者 Jyoti Nangalia 博士说：“我们对骨髓增生性肿瘤的遗传原因有了很好的了解。事实上，其中许多原因基因突变是临床上的常规诊断测试。然而，这些突变通常可以在没有患病的健康个体中发现。我们的研究帮助我们了解人与人之间遗传的 DNA 变异如何与致癌突变相互作用，从而确定疾病是否存在。首先，以及这如何改变随后出现的任何疾病的类型。我们希望这些信息可以纳入未来的疾病预测工作中。”