Science Advances 上的一篇新论文详细介绍了科学家如何成功绘制免疫系统的核心部分——HLA II 类分子——同时准确预测它们如何在细胞表面展示病原体片段。

当我们生病时，我们的免疫系统在治愈我们时依赖于我们的细胞在其表面显示内部存在异物。免疫细胞（特别是 T 细胞）会附着在细胞表面并杀死癌症、病毒或任何存在的病原体，只要它们能够确定威胁。

我们的细胞通过称为人类白细胞抗原(HLA)分子的特殊蛋白质向免疫系统发出入侵者警报。它们负责让免疫系统知道出现了问题。

“当细胞被感染时，细胞内部的任何东西都会被免疫系统隐藏起来，而免疫系统则生活在细胞之外。身体之所以能够检测到隐藏在细胞内部的东西，是因为 HLA 类分子以及它们摄取蛋白质片段的事实。 “从细胞内的病原体中分离出来，将它们运输到表面并展示它们。如果这些碎片具有你无法识别的特性，免疫系统就会启动反应来杀死细胞。” DTU 健康技术公司和 Science Advances 上一篇新论文的通讯作者宣布绘制了整个 HLA II 类景观 96% 以上的图谱。

他继续：

“但是，多年来，关于哪些蛋白质片段展示、哪些不展示以及它具有哪些其他特性的规则一直非常不清楚，因为存在许多不同的 HLA 变体。可以说有超过 50,000 种展示我们蛋白质的方式碎片。”

Morten Nielsen 在过去 20 年里一直致力于 HLA 的研究，并为开发旨在协助和训练免疫系统对抗疾病的治疗方法做出了重大贡献。癌症免疫疗法取得的大部分进展都与 Morten Nielsen 开发的工具有一定的联系。

今天发表在《Science Advances》杂志上的论文《Accurate Prediction of HLA class II抗原呈递跨所有位点使用定制数据采集和精细机器学习》中，来自 DTU、俄克拉荷马大学、莱顿大学和 pureMHC 公司的科学家成功完成了 HLA II 类抗原呈递的映射。整个系统，或者正如论文中所说的，HLA II 类的“特异性树”。

20年的酝酿

由于多种原因，HLA 类特异性景观图花了 20 年才完成。其一，每个人的情况都不相同。他们的基因差异很大，因此不同的人有不同种类的 HLA，可以识别病原体的不同部分。

虽然它们都通过展示蛋白质片段在免疫系统的功能中发挥着关键作用，但它们以不同的方式影响我们的健康。有些会使我们更容易患上自身免疫性疾病，即免疫系统攻击身体。有些会使我们更有可能拒绝器官移植。有些会影响我们的免疫系统对疫苗或药物等治疗的反应

此外，每个 HLA II 类分子有两个部分：α 部分和 β 部分。它们又来自三组不同的基因：DR、DP 和 DQ。DR 组有一个主要基因 DRB1 和三个其他基因 DRB3、DRB4 和 DRB5。DP和DQ组有两个基因，DPA和DPB以及DQA和DQB。此外，α和β部分可以来自相同的基因或不同的染色体。

有时，在表征功能性 HLA II 类空间时，规定 DRB1 的知识就足够了，或者其他组合不太重要。然而，事实证明，其他几种 HLA II 类在例如自身免疫性疾病和不排斥移植器官方面发挥着重要作用。它们对于治疗其他疾病也可能至关重要，因此人们对创造识别它们的免疫疗法的兴趣正在上升。

无论如何，HLA II 类系统中有许多可能的组合，并且由于仅对 DRB1 分子进行了广泛的研究和绘图，因此缺乏对 HLA II 类整个复合体的了解。

大规模数据集和机器学习

为了了解无数的 HLA II 类基因如何影响我们的健康，Morten Nielsen 和他的同事需要知道它们识别哪些类型的病原体以及它们如何将它们呈现给我们的免疫系统。为了进行最后的努力并找出定义 HLA II 类的规则，他们集成了涵盖各种 HLA II 类分子及其特异性的大规模、高质量数据集。他们使用定制的机器学习框架，从而提高了准确预测其功能的能力。

“二十年前，我们查看了一个分子的 500 个数据点，但我们很快就了解到这是有规则的。我们不必测量所有内容。因此，逐渐地，我们的理解不断增长，可用的技术也不断增长“我们已经从第一篇只有一个分子的论文发展到最新的论文，涵盖了 50,000 个分子。所有这些都进行了详细描述。”莫滕·尼尔森说。

我们克服了每一个障碍，并完全了解每个 HLA II 类分子的作用。例如，我们的工具在过去 15 年中一直用于开发癌症免疫疗法，并且它们已成为许多开发癌症疫苗的公司的基石。我们的工具是使用最多的。通过当前的论文，我们现在提供了完整的工具箱，该工具箱也可用于病毒感染或自身免疫性疾病。这个领域仍然会有很多研究，但从概念上讲，我相信旅程已经完成，并且我不相信还会发生任何事情。”

Morten Nielsen，DTU 健康技术教授