代谢紊乱的全球负担

代谢紊乱的特点是身体处理和分配大量营养素（包括蛋白质、碳水化合物和脂肪）的能力部分受到抑制，在过去的几十年里，代谢紊乱在全球范围内呈现出患病率激增的惊人趋势。不断增加的全球污染水平、城市化、不良饮食选择和久坐的生活方式已被确定为这一趋势的主要原因，预测估计代谢紊乱相关的发病率和死亡率在未来几十年将进一步增加。

肥胖和超重是当今世界上最普遍和最使人衰弱的两种代谢性疾病。世界卫生组织 (WHO) 将这些疾病归类为体重指数 (BMI) 分别超过 30 和 25，超过 19 亿成年人患有这种疾病。据估计，全球肥胖发病率增加了 50%，超重发病率增加了 80%，预测模型预测未来结果会更糟。

与体重异常增加相关的疾病通常是由于生活方式和健康行为的改变造成的，特别是体力活动水平、西式饮食和久坐生活方式的显着波动。最近的研究表明，此外，遗传因素可能在超重和肥胖的表现中发挥重要作用，荷尔蒙动态、药物相互作用、环境污染物和内分泌干扰物也是如此。

“……单基因肥胖是指由单基因突变引起的疾病，通常发生在与内分泌调节相关的基因中，从而导致肥胖表型。同时，DNA 甲基化和组蛋白修饰等表观遗传标记对与生长和代谢交织在一起的基因产生影响过程。”

肥胖的后果同样令人震惊——肥胖与许多合并症有关，包括 2 型糖尿病 (T2D)、心血管疾病、精神健康障碍和死亡风险增加。最近的研究发现肥胖与某些癌症之间存在联系，估计所有癌症病例中有 20% 与肥胖有关。在美国，肥胖已超过吸烟，成为该国癌症的主要原因。确定肥胖在癌症发展中的作用和机制将有助于针对这两种情况采取新的治疗干预措施，从而显着改善患者及其家人的生活质量。

关于该研究

该评论仔细阅读了 280 多份出版物，调查肥胖与癌症之间的关联和机制。它试图破译肥胖如何引发癌症并使其持续和发展，肥胖对男性前列腺癌风险的影响和作用机制，以及肥胖从父亲遗传给后代的内在遗传和表观遗传因素。

肥胖、炎症和癌症

世界卫生组织将肥胖定义为脂肪异常和过度堆积​​。这种脂肪增加深刻影响正常的生理过程，尤其是脂肪组织。脂肪组织中过多的脂肪堆积导致脂肪细胞肥大和增生，前者进一步促进脂肪沉积，后者则促使脂肪细胞数量激增。这些条件共同阻碍了脂肪组织的血流，引起缺氧状态，进而刺激坏死和促炎因子（主要是趋化因子）的过度表达。随着时间的推移，这些因素会促进局部和全身炎症、脂肪细胞破裂以及随后的死亡。

参与该循环的两个关键趋化因子是白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α)，它们与癌发生有关。这些趋化因子诱导受损的脂肪细胞进入氧化应激（OS）状态并释放活性氧和氮，从而使周围的脂质过氧化并引发细胞凋亡。细胞凋亡启动正反馈循环，其中产生额外的促炎趋化因子，使该过程持续下去。

“同时，DNA 碱基的氧化会促进突变的发生和 DNA 甲基化模式的改变，从而促进癌基因的异常表达。这强调了炎症是癌症的一个重要标志，而肥胖会进一步加剧炎症。因此，它成为癌症的一个重要标志。”抗击这种疾病的战略焦点。”

前列腺癌

前列腺是由腺体和肌肉组织组成的复合器官，是男性生殖系统的附属腺体。在组织学上，前列腺分为三个主要区域——外周区、中央区和过渡区。其中，外周血管是目前描述的 70% 以上前列腺癌的起源点，因此是该领域大多数研究的目标。

雄激素受体（AR）是正常前列腺功能的主要控制者。值得注意的是，研究发现 AR 对前列腺癌 (PCa) 的发展和增殖至关重要。传统知识表明，男性性激素睾酮水平升高会破坏雄激素受体，导致前列腺癌的发生。因此，大多数治疗干预措施旨在降低雄激素和睾酮水平，并涉及阉割和雄激素剥夺疗法（ADT）等方法。然而，最近的研究表明，雄激素在 PCa 中的作用比以前想象的更加微妙——低睾酮水平与 PCa 的最初发展有关，而超生理水平则阻碍其进展。

“超生理睾酮水平在治疗 PCa 中的疗效可归因于在 PCa 病例中观察到的 AR 表达升高。PCa 中 AR 表达的上调被认为是一种补偿机制，旨在抵消启动肿瘤所需的睾酮水平降低。生长”

肥胖在 AR 功能和 PCa 发展中起着至关重要的作用，因为它会显着降低血清睾酮水平。与脂肪组织的影响类似，肥胖会促进前列腺的炎症反应，从而创造一个有利于活性物质产生的环境，从而增加细胞突变率，从而引发癌症。

“……一项荟萃分析研究表明，肥胖与罹患 PCa 侵袭性表型的较高风险相关，而 PCa 侵袭性表型对传统治疗疗法具有抵抗力 [107]。不过，体重过重似乎并不是 PCa 的关键危险因素，除非它与睾酮或其他雄激素水平的改变有关”

遗传学的作用

传统观点认为，表观遗传标记仅从母本遗传，因为其假设卵精蛋白化过程保护精子免受父本表观遗传修饰的影响。最近的研究反驳了这一理论，并发现尽管存在精蛋白修饰，但仍有 5% 至 15% 的男性基因组暴露于表观遗传变化。此外，肥胖和其他以代谢为重点的研究发现，暴露的区域是表观遗传修饰的热点，并且包含与代谢紊乱相关的信息，包括体重异常增加。

对雄性小鼠的研究发现，肥胖确实是可遗传的。肥胖雄性小鼠与健康雌性小鼠交配，并对它们的后代进行异常代谢的生理和遗传标记评估。研究发现，雌性后代的肥胖程度增加，糖耐量受损，雌性和雄性后代都携带肥胖的遗传倾向，尽管肥胖仅出现在雌性小鼠身上。令人担忧的是，即使将表型健康的后代培育在一起，F2代仍保留了最初的雄性肥胖祖先的表观遗传标记，并且在F2代中，雌性和雄性都表现出表型肥胖。

此前的研究已经确定了癌症的遗传性。随着越来越多的文献认识到肥胖的表观遗传性，人们普遍担心这些因素可能会叠加，导致后代超重或肥胖，尽管他们遵循健康的生活方式。