哈佛医学院的科学家首次证明，一种常见的皮肤细菌 -；金黄色葡萄球菌-;可以通过直接作用于神经细胞引起瘙痒。

该研究结果基于对小鼠和人类细胞的研究，于 11 月 22 日发表在《Cell》杂志上。这项研究为长期存在的瘙痒难题增添了重要的一部分，并有助于解释为什么湿​​疹和特应性皮炎等常见皮肤病往往伴有持续性瘙痒。

研究人员说，在这种情况下，保持皮肤健康的微生物平衡往往会失去平衡，导致金黄色葡萄球菌大量繁殖。到目前为止，湿疹和特应性皮炎引起的瘙痒被认为是由伴随的皮肤炎症引起的。但新的发现表明，金黄色葡萄球菌通过引发分子链反应而单独引起瘙痒，最终导致抓挠的冲动。

我们已经确定了瘙痒背后的一种全新机制——；金黄色葡萄球菌，几乎每个患有慢性特应性皮炎的患者身上都发现了这种细菌。我们证明瘙痒可能是由微生物本身引起的。”

Isaac Chiu，资深作者，HMS 布拉瓦尼克研究所免疫学副教授

研究实验表明，金黄色葡萄球菌释放出一种化学物质，可以激活神经纤维上的蛋白质，从而将信号从皮肤传输到大脑。用 FDA 批准的抗凝血药物治疗动物，成功地阻断了蛋白质的激活，从而中断了痒-抓循环中的这一关键步骤。该治疗缓解了症状并最大程度地减少了皮肤损伤。

这些发现可以为口服药物和外用乳膏的设计提供信息，以治疗与皮肤微生物组失衡相关的各种疾病（例如特应性皮炎、结节性痒疹和牛皮癣）引起的持续性瘙痒。

反复抓挠是这些病症的标志，会导致皮肤损伤并加剧炎症。

研究第一作者、博士后研究员 Liwen Deng 表示：“对于患有慢性皮肤病的患者来说，瘙痒可能会让人非常虚弱。他们中的许多人的皮肤上都携带着我们首次证明可以引起瘙痒的微生物。” Chiu实验室的研究员。

识别引发瘙痒的分子火花塞

研究人员将小鼠皮肤暴露于金黄色葡萄球菌中。这些动物在几天内出现了加剧的瘙痒，反复抓挠导致皮肤损伤恶化，并扩散到原来的接触部位之外。

此外，接触金黄色葡萄球菌的小鼠对通常不会引起瘙痒的无害刺激变得过敏。与未暴露的小鼠相比，暴露的小鼠更有可能因轻微触摸而出现异常瘙痒。

这种过度活跃的反应，称为异动，在以持续瘙痒为特征的慢性皮肤病患者中很常见。但它也可能发生在没有任何潜在条件的人身上——；想象一下羊毛衫可能带来的那种沙沙的感觉。

为了确定这种细菌如何引发瘙痒，研究人员测试了金黄色葡萄球菌的多种改良版本，这些微生物经过改造，缺乏该细菌分子组成的特定部分。研究小组重点研究了这种微生物在皮肤接触时释放的 10 种已知酶。研究人员陆续排除了九名嫌疑人——；研究表明，一种名为蛋白酶 V8 的细菌酶单独负责引发小鼠瘙痒。与健康皮肤样本相比，特应性皮炎患者的人体皮肤样本中也含有更多的金黄色葡萄球菌和更高的 V8 水平。

分析表明，V8 通过激活一种名为 PAR1 的蛋白质来引发瘙痒，这种蛋白质存在于源自脊髓的皮肤神经元上，并携带各种信号——触摸、热、疼痛、瘙痒——；从皮肤到大脑。通常，PAR1 处于休眠状态，但在与某些酶（包括 V8）接触后，它会被激活。研究表明，V8 剪断 PAR1 蛋白的一端并将其唤醒。小鼠实验表明，PAR1 一旦被激活，就会发出一个信号，大脑最终将其感知为瘙痒。当研究人员在含有人类神经元的实验室培养皿中重复实验时，他们也对 V8 做出了反应。

有趣的是，各种免疫细胞与皮肤过敏有关，并且传统上已知会引起瘙痒；肥大细胞和嗜碱性粒细胞 -;实验表明，接触细菌后不会引起瘙痒。称为白细胞介素或白细胞的炎症化学物质也没有，这种化学物质在过敏反应期间被激活，并且在皮肤病甚至某些神经系统疾病中也会升高。

“当我们开始研究时，还不清楚瘙痒是否是炎症的结果，”邓说。“我们证明这些事情可以分开，微生物不一定必须有炎症才能引起瘙痒，但瘙痒会加剧皮肤炎症。”

中断痒抓循环

因为PAR1-；由金黄色葡萄球菌激活的蛋白质-；由于 PAR1 参与血液凝固，研究人员想了解一种已经批准的阻断 PAR1 的抗凝血药物是否可以止痒。它做了。

皮肤暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠在接受药物治疗后，瘙痒症状迅速改善。他们抓挠的欲望急剧减弱，抓挠造成的皮肤损伤也大大减少。

此外，一旦接受 PAR1 阻滞剂治疗，小鼠就不再因无害刺激而出现异常瘙痒。

PAR1 阻滞剂已用于人类预防血栓，并且可以重新用作止痒药物。例如，研究人员指出，药物中的活性成分可以成为止痒外用药膏的基础。

研究人员计划在未来的工作中探索的一个紧迫问题是，除了金黄色葡萄球菌之外，其他微生物是否也会引发瘙痒。

“我们知道许多微生物，包括真菌、病毒和细菌，都会伴随瘙痒，但它们如何引起瘙痒尚不清楚，”邱说。

除此之外，这些发现还提出了一个更广泛的问题：为什么微生物会引起瘙痒？从进化的角度来说，细菌的作用是什么？

研究人员表示，一种可能性是病原体可能会劫持瘙痒和其他神经反射以发挥其优势。例如，之前的研究表明，结核菌直接激活迷走神经元引起咳嗽，这可能使其更容易从一个宿主传播到另一个宿主。

邓说：“目前这是一种猜测，但瘙痒-抓挠循环可能有利于微生物，并使它们能够传播到远处的身体部位和未受感染的宿主。”“为什么我们会发痒和抓伤？它对我们有帮助，还是对微生物有帮助？这是我们未来可以跟进的事情。”

作者身份、资助、披露

其他作者包括 Flavia Costa、Kimbria J. Blake、Samantha Choi、Arundhasa Chandrabalan、Muhammad Saad Yousuf、Stephanie Shiers、Daniel Dubreuil、Daniela Vega-Mendoza、Corinne Rolland、Celine Deraison、Tiphaine Voisin、Michelle D. Bagood、Lucia Wesemann、Abigail M. Frey、Joseph S. Palumbo、Brian J. Wainger、Richard L. Gallo、Juan-Manuel Leyva-Castillo、Nathalie Vergnolle、Theodore J. Price、Rithwik Ramachandran 和 Alexander R. Horswill。

这项工作由美国国立卫生研究院资助（赠款 R01AI168005、R01AI153185、R01NS065926、R01NS102161、R01NS111929、R37AI052453、R01AR076082、U01AI152038、UM1AI151958、R01AI1531 85、R01JL160582、F32AI172080、T32AI049928、1R21AG075419)，食物过敏科学倡议 (FASI)，巴勒斯Wellcome 基金、Drako Family 基金、Jackson-Wijaya 研究基金、加拿大健康研究所 (CIHR)（拨款 376560 和 469411）和 ANR-PARCURE（PRCE-CE18，2020）。

Chiu 是葛兰素史克制药公司的科学顾问委员会成员。基于这些发现提交了临时专利申请序列号 63/438,668，其中一些共同作者被列为发明人。