阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要原因，其发病机制仍不清楚。当前细胞模型的一个显着局限性是它们缺乏体外老化环境。

早衰蛋白是一种截短的蛋白质，会导致哈金森-吉尔福德早衰综合症 (HGPS)，这是一种导致个体过早衰老的疾病。先前的研究已经报道了 AD 和 HGPS 细胞之间的相似之处。

《科学报告》最近的一项研究讨论了早老素表达对表现出家族性 AD (FAD) 突变的神经祖细胞的影响。

背景

核纤层包括A型核纤层蛋白（A和C）和B型核纤层蛋白（B1和B2）。A 型核纤层蛋白是 LMNA 基因的产物，而 B 型核纤层蛋白由 LMNB13 和 LMNB24 编码。

细胞核中早老蛋白的存在会导致核纤层蛋白 B1 下调、核形态扭曲，并最终导致细胞凋亡。这与 AD 模型中观察到的表型相似。

AD 可分为 FAD（在个人 65 岁之前开始）或散发性 AD（SAD），通常在 65 岁之后发生。包含 tau 蛋白的神经原纤维缠结 (NFT) 和包含 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的老年斑是 AD 的特征。

对于斑块的形成，衰老是一个关键驱动因素。然而，造成这些蛋白质聚集的确切机制尚未得到最终研究。然而，一些研究表明核纤层在 AD 中具有潜在作用。

关于该研究

目前的研究改变了一种众所周知的 AD 细胞模型，以确定早老素表达是否可以加速 AD 表型的发展。

为此，从人胎儿大脑的腹侧中脑区域提取人神经祖细胞（hNPC）。对于慢病毒包装和转导，HEK293T细胞与两种病毒包装载体和慢病毒质粒共转染。

随后，提取总基因组RNA，并进行定量聚合酶链反应（PCR）测定。为了评估平均端粒长度，从 ReN 细胞中提取 DNA 样本。进行了各种测定来研究细胞周期、细胞死亡和氧化应激。

主要发现

在ReN细胞中观察到核纤层蛋白A的过度表达，这导致更高的氧化应激、细胞周期的重新激活和细胞死亡；然而，早老素增强了这些表型。这些发现反映了核纤层蛋白 A 在 AD 病理学中的潜在作用。

这些观察结果表明，早老素或核纤层蛋白 A 的表达可能导致衰老，从而增加疾病发生的风险。更具体地说，早老蛋白的表达将 AD 表型的发展从 8 到 16 周加速到 3 到 4 周。

随着 FAD 突变和异位早老蛋白表达的结合，观察到 Aβ 积累、细胞死亡和更高的 tau 磷酸化。由于 AD 表现较晚，因此 FAD 突变的 4 周表达可能无法实现细胞周期的明显改变。这促使人们使用早老素来限制 AD 的进展。

在大多数情况下，仅包含 FAD 突变的细胞不会表现出衰老。这些细胞可以消除有毒蛋白质，因为它们的细胞力学没有改变；然而，早老素会导致细胞衰老，从而破坏核骨架的平衡。

这一点至关重要，因为对于邻近细胞来说，它提供了一个老化的微环境。因此，邻近的细胞变得更加脆弱并最终可能死亡。

早老蛋白会导致衰老相关分泌因子 (SAPS) 的分泌，从而影响邻近细胞并有助于创建衰老细胞培养环境。因此，早老素的引入会非自主和自主地作用于两个细胞，从而通过诱导衰老来加速神经退行性变。

目前的模型建立在三维（3D）AD细胞模型的基础上，比耗时的动物模型更有效。该模型还与更快速的原纤维形成和更高的 tau 磷酸化相关。

除了3D培养之外，该系统还可以用于2D培养，这可能是研究AD机制和药物筛选的更可行的平台。未来的研究应该考虑不同的群​​体并比较他们的蛋白质组和转录组图谱，这将有助于分析 AD 病理学的新途径并检测该疾病的早期生物标志物。

结论

目前的研究证明了核纤层蛋白 A 与 AD 病理学之间的联系。通过在 FAD 突变细胞中诱导早老蛋白表达，可以创建一个老化环境，并随后在短时间内产生强烈的 AD 特征。当前方法的一个显着好处是早老素诱导的衰老可用于模拟其他晚发疾病。