当针对引起或传播疾病的问题蛋白质时，药物通常会堵塞蛋白质的活性位点，使其无法发挥作用并造成严重破坏。处理这些蛋白质的新策略可以将这些蛋白质发送到不同类型的细胞蛋白质降解机器，例如细胞的溶酶体，其作用类似于蛋白质木材削片机。

在 10 月 20 日发表在《科学》杂志上的一项新研究中，斯坦福大学的化学家揭示了导致这种蛋白质“木材削片机”的一种途径是如何工作的。通过这样做，他们为与年龄相关的疾病、自身免疫性疾病和难治性癌症的新疗法打开了大门。这些发现还可能改善溶酶体贮积症的治疗，这种疾病很少见，但往往很严重，主要影响婴儿和儿童。

“准确了解蛋白质如何穿梭至溶酶体进行分解，可以帮助我们利用细胞的先天力量来消除对人体造成如此大伤害的蛋白质，”Anne T. 和 Robert M.人文与科学学院巴斯教授，Sarafan ChEM-H 贝克家族主任。“这里所做的工作是对典型的不透明细胞内过程的清晰观察，它照亮了可能的药物发现的新世界。”

理解这一过程的生物学能力意味着我们可以利用已经存在的固有生物学，并利用它来治疗疾病。这些见解为了解我们以前从未真正理解的新型生物学提供了一个独特的窗口。”

Steven Banik，人文科学学院化学助理教授

阻止蛋白质失控

虽然蛋白质通常对身体有好处，比如帮助我们消化食物或修复撕裂的肌肉，但它们也可能具有破坏性。例如，在癌症中，蛋白质可能成为肿瘤的一部分和/或使其不受控制地生长，导致阿尔茨海默氏症等毁灭性疾病，并在心脏中积聚，影响其将血液泵送到身体其他部位的方式。

为了阻止流氓蛋白质，可以使用药物来阻断蛋白质的活性位点，从而阻止其与细胞相互作用，这是几十年来治疗研究的标准。20 年前，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 突然出现，它可以接合细胞内已有的不良蛋白质，并将它们送至溶酶体中被分解。

PROTAC 目前正在进行临床试验，并已显示出治疗癌症的功效。但它们只能针对细胞内的蛋白质，而这种情况只有 60% 的概率。2020 年，斯坦福大学 ChEM-H 研究人员开创了一种通过溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 接触其他 40% 蛋白质的方法，该嵌合体可以识别和标记悬挂在细胞周围或细胞膜上的蛋白质，以进行破坏。

这些发现开启了一类新的研究和治疗方法，但具体过程如何运作尚不清楚。研究人员还注意到，很难预测 LYTAC 何时会非常成功或无法达到预期效果。

新的治疗靶点

在这项工作中，当时是斯坦福大学研究生、现为华盛顿大学蛋白质设计研究所的博士后研究员、该研究的主要作者 Green Ahn 博士使用遗传 CRISPR 筛选来识别和表征调节细胞成分LYTAC 如何降解蛋白质。通过这次筛选，研究小组确定了 neddylated cullin 3 (CUL3)（一种在分解细胞蛋白中发挥管家作用的蛋白质）水平与 LYTAC 功效之间的联系。确切的关系尚不清楚，但是 CUL3 的 neddylated 越多，LYTAC 就越有效。

测量 neddylated CUL3 的水平可以作为一项测试，以确定哪些患者更有可能对 LYTAC 治疗产生反应。贝尔托齐说，这是一个令人惊讶的发现，因为之前没有研究指出这种相关性。

他们还发现了阻止 LYTAC 发挥作用的蛋白质。LYTAC 通过与细胞外部的某些受体结合来发挥作用，利用这些受体将不良蛋白质运送到溶酶体中进行降解。然而，研究人员发现，带有 6-磷酸甘露糖 (M6P) 的蛋白质（装饰去往溶酶体的蛋白质的糖）将在这些受体上占据一席之地，这意味着 LYTAC 无处可结合。通过破坏 M6P 生物合成，细胞表面未占据的受体比例会增加，而这些受体可能会被 LYTAC 劫持。

新生物学，治疗疾病的新途径

除了帮助将 LYTAC 开发为更有效的疗法之外，这些发现还可能为溶酶体缺乏症带来新的、更有效的治疗方法。溶酶体缺乏症是一种遗传性疾病，在这种疾病中，身体的溶酶体中没有足够或正确的酶来正常工作。这会导致脂肪、糖和其他有害物质有毒积聚，从而导致心脏、大脑、皮肤和骨骼损伤。一种常见的治疗方法是酶替代疗法，它利用与 LYTAC 类似的途径前往可以发挥作用的溶酶体。了解 LYTAC 的工作原理和原因意味着可以更有效地传递这些酶。

研究人员将这项工作比作沙利度胺药物到底如何发挥作用的重要发现。它最初在 20 世纪 50 年代被用于治疗孕妇孕吐，主要是在英国，但由于与严重的出生缺陷有关，于 1961 年被撤出市场。然而，在20世纪90年代，它被发现是治疗多发性骨髓瘤的有效方法。2010 年，研究人员了解了如何：通过降解蛋白质，这一观察结果对 PROTAC 研究领域的不断发展做出了重大贡献。

Bertozzi 说：“LYTAC 的发展就是 15 年前沙利度胺和 PROTAC 的故事。”“我们正在学习以前不知道的人类生物学。”