背景

COVID-19 主要影响患有损害免疫力的疾病的老年人。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的不同神经系统表现表明，该病毒可能以多种方式影响大脑。

此前的研究报告称，病毒感染可能导致神经退行性变。由于 COVID-19 和 AD 具有相同的危险因素和病理特征，因此人们对 SARS-CoV-2 感染的神经系统影响及其通过炎症对 AD 发病和进展的可能影响产生了重大的公共卫生担忧。

AD 和 COVID-19 的发病机制和危险因素

AD 的特征是淀粉样斑块、神经原纤维缠结 (NFT)、神经炎症和神经元丢失的增加。细胞外淀粉样斑块主要存在于海马和新皮质中，其形成是由于β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的积累，而β-淀粉样蛋白肽的积累是由β-和γ-分泌酶等蛋白水解酶的淀粉样蛋白形成加工和淀粉样前体蛋白(APP)裂解引起的。

NFT 是一种异常细丝，由错误折叠和异常过度磷酸化的 tau 蛋白组成，这些蛋白在轴突和树突中积聚并导致神经元损失。NFT 积累发生在内嗅皮层、CA1 和海马下托区。Aβ 积累导致神经胶质细胞活化和炎症。

星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中最丰富的神经胶质细胞类型。激活后，星形胶质细胞和小胶质细胞会分泌促炎细胞因子，例如组织坏死因子-α (TNF-α)、干扰素-γ (IFN-γ)、白细胞介素-1 (IL-1) 和 IL-6。这些细胞因子的释放可诱导神经元损伤和 Aβ 产生，这与 Aβ42/Aβ40 比率升高、tau 病理学和神经毒性有关。

COVID-19 的危险因素包括年龄和某些合并症，如糖尿病、肥胖、心血管疾病和高血压。先前的研究表明，已有的痴呆症是导致 COVID-19 严重程度和死亡率的一个重要风险因素。载脂蛋白 E4 (APOE4) 是 AD 最强的遗传风险因素，也会增加 COVID-19 的风险。

SARS-CoV-2 感染、神经退行性疾病和阿尔茨海默病

COVID-19 等病毒感染与认知能力下降和神经退行性疾病的风险增加有关。SARS-CoV-2 具有淀粉样蛋白生成特性，可以引发淀粉样蛋白聚集。SARS-CoV-2 感染可增加脑细胞中 Aβ42 蛋白的神经毒性，损害 Aβ42 从血液中的清除，并增强脑脊液 (CSF) 中淀粉样蛋白的聚集。

Aβ42 的存在可以增强 SARS-CoV-2 刺突蛋白 (S) 与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的相互作用，从而促进进入宿主并刺激炎症细胞因子（如 IL-1β 和 IL-6）的释放，从而促进炎症细胞因子的释放。与 Aβ 沉积和海马神经发生受损有关。

AD 小鼠模型中 ACE2 升高可减少海马中 Aβ42 的积累，降低脑细胞中过度磷酸化的 tau 蛋白和炎症细胞因子水平，并改善认知能力。因此，在 SARS-CoV-2 感染期间观察到的 ACE2 抑制可能会恶化 AD 相关的神经炎症和病理。

ACE2 调节脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平，这对于神经发生、认知和发育至关重要。BDNF 减少会增加SARS-CoV-2 感染者的tau蛋白磷酸化、神经炎症和神经变性。研究人员已将表达 ACE2 的中枢神经系统细胞（如小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞）确定为可能的干预靶点。

小鼠中枢神经系统中的实验性冠状病毒感染刺激了与促炎细胞因子和趋化因子释放相关的星形胶质细胞和小胶质细胞，从而激活先天性和适应性免疫系统。SARS-CoV-2 诱导的小胶质细胞激活部分受 NLR 家族包含热蛋白结构域 3 (NLRP3) 炎症小体的调节，会损害 Aβ 蛋白清除并增加神经炎症相关基因的表达。

对 SARS-CoV-2 感染者大脑的尸检分析显示，神经胶质增生和免疫细胞积聚与轴突损伤和血脑屏障 (BBB) 破坏相关，从而导致毛细血管通透性增加和内皮损伤。中度至重度 COVID-19 患者血清学神经丝轻链 (NfL) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 水平升高表明神经元和星形胶质细胞损伤。

据报道，严重的 COVID-19 一年后，胼胝体上纵束和放射冠的轴突密度降低。嗅觉皮质和边缘系统的改变，包括组织损伤和灰质厚度减少，也有报道。

结论

总体而言，研究结果强调了 COVID-19 与 AD 之间的联系，其中 SARS-CoV-2 感染与神经炎症、神经退行性变和长期认知障碍有关。这些发现表明，COVID-19 和 AD 具有协同效应；然而，需要进一步研究来阐明其长期影响。