背景

精神分裂症是一种精神疾病，一生患病率为 1%，其特点是会出现一系列复杂的症状，会破坏大脑功能。精神分裂症的诊断基于不同的症状以及与其他疾病的模糊界限，强调了其异质性，使主要用抗精神病药物管理的治疗变得复杂。

然而，这些药物无法解决所有症状，并且对约 30% 的患者无效，这凸显了对更好治疗方法的迫切需要。

由于精神分裂症的高遗传性和复杂性、与其他精神疾病和健康的模糊界限、当前治疗的局限性以及迫切需要根植于对其遗传学和病理生理学更深入了解的治疗进展，进一步的研究至关重要。

精神分裂症的遗传结构

常见的遗传变异及其影响

最近的大规模全基因组关联研究 (GWAS) 揭示了常见变异在精神分裂症中的作用，超过 300,000 名个体强调了 287 个关联，包括 ZNF804A 基因位点。

这些变异，每一个都有较小的影响，共同解释了最小的疾病变异，强调了精神分裂症的极端多基因性。许多仍未被发现，通常位于对大脑功能和突触结构至关重要的基因附近，这表明它们在这种疾病中的潜在重要性。

罕见遗传变异的意义

罕见拷贝数变异 (CNV) 在精神分裂症中发挥着关键作用，22q11.2 缺失等异常构成了显着的风险因素，尽管病例数量有限。相反，某些 CNV（包括 22q11.2 重复）表现出针对精神分裂症的保护特性，标志着潜在的治疗前沿。

此外，外显子组测序强调了罕见编码变异（RCV）对精神分裂症的影响。由于研究限制，与该疾病相关的具体 RCV 仍然难以捉摸；然而，受影响个体中神经相关基因中这些变异的聚集凸显了即将进行的研究和干预的有希望的途径。

了解精神分裂症的遗传性：已知和未知

遗传贡献和理解差距

精神分裂症是一种复杂的精神疾病，其遗传率估计为 60-80%，主要归因于遗传等位基因。然而，这种遗传力在不同等位基因之间的分布尚未完全了解。

目前的数据显示，通过 GWAS 可检测到的等位基因对遗传力的贡献率约为 25%，而 RCV 和大型稀有 CNV 各占约 2%。

尽管有这些见解，解释的遗传力与经典遗传学研究的估计之间仍存在很大差距，这表明存在当前技术尚未检测到的等位基因。

全基因组和长读长测序技术的进步预计将弥补这一差距，提供对罕见非编码等位基因和其他难以捉摸的遗传因素的见解。

血统对基因组研究的影响

精神分裂症研究主要涉及欧洲血统的参与者，凸显出缺乏多样性。涉及东亚人等其他血统的研究表明，不同人群之间存在共同的遗传结构。

然而，多基因风险评分（一种具有潜在医疗保健应用的工具）的有效性在不同种族之间存在显着差异。解决这种以欧洲为中心的偏见对于公平医疗保健至关重要，并且可能会由于不同人群等位基因频率的差异而增强发现。

多效性和重叠遗传风险

遗传重叠或多效性在精神疾病中很明显，共同的风险等位基因表明生物学上的共性。精神分裂症与双相情感障碍具有显着的遗传相关性，并且这两种疾病具有共同的临床特征。然而，它们并不完全同义，表明它们具有不同的生物学基础。

此外，精神分裂症的遗传风险与智力障碍、自闭症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）等神经发育障碍（NDD）有更多重叠，尤其是罕见等位基因。

症状异质性和跨诊断观察

精神分裂症的症状谱在认知和精神表现上有所不同，部分与个体多基因风险评分一致。阳性症状没有这种趋势凸显了该疾病的病因多样性，需要广泛的基因研究方法。

认知障碍和精神分裂症：复杂的相互作用

认知缺陷是精神分裂症的一个标志，深刻影响患者的生活，大约 5% 的精神分裂症易感性可能与影响认知的常见等位基因有关。

尽管精神分裂症与认知能力存在负向遗传联系，但多基因风险评分（PRS）在受影响的个体中产生不一致的认知预测。特定的遗传变异，包括 CNV 和极其罕见的变异，与认知能力下降有关。

有趣的是，病前认知能力下降主要与一般智商多基因风险评分（IQ PRS）相关，常见精神分裂症特异性等位基因的影响最小，但罕见风险等位基因的影响显着。

精神分裂症的遗传倾向与发病后认知轨迹之间的关系需要进一步探索。

了解精神分裂症的病程和治疗抵抗

更严重的精神分裂症轨迹的指标，例如频繁或长期住院，显示出高度的家族相关性以及与精神分裂症 PRS 升高的关联。常见遗传变异与难治性精神分裂症 (TRS) 之间的关系仍然不明确，这可能是由于研究设计和 TRS 定义的差异所致。

然而，更广泛的研究表明 TRS 和非 TRS 精神分裂症的遗传结构相似，TRS 可能与神经发育起源有更紧密的联系。基因研究指出 TRS 个体中某些罕见变异的负担很高，但研究结果并不统一。更明确的结论有待进一步研究和现有研究的复制。

精神分裂症的遗传见解和进化悖论

尽管精神分裂症对生殖成功有重大影响，但它在人群中持续存在，呈现出进化悖论。正如风险相关 CNV 研究所支持的那样，高风险、高影响突变的频率被新突变所平衡。尽管个体高影响变异很少见，但与精神分裂症有关的基因的广度意味着这些集体变异发生的频率比预期的要高。理论上，常见等位基因由于多效性效应而受到正选择，但实际上发现在精神分裂症关联中代表性不足。

纯化选择主要是精神分裂症风险变异的特征，但对于 GWAS 鉴定的变异来说，其影响轻微，允许这些等位基因通过突变选择漂移模型持续存在。一些位点可能表现出正选择或平衡选择，但总体而言，数据表明纯化选择在精神分裂症遗传流行病学中的主要作用。

通过基因重叠重新定义精神病学研究

精神疾病表现出遗传重叠，挑战了传统的诊断界限，并要求超越当前类别的方法。我们需要关注症状、认知、病因或环境因素的补充方法，而不是放弃以诊断为中心的研究。

这需要强大的基因组数据和细致入微的表型分析，而精神分裂症等疾病的遗传复杂性需要仔细解释遗传风险。

精神分裂症的神经发育谱

精神分裂症、自闭症和多动症之间的遗传联系表明了共同的神经发育起源。

罕见基因突变的不均匀分布表明，受突变负荷和常见遗传变异积累影响的疾病是连续的。这提倡跨诊断方法，重塑临床观点和疾病分类学。

遗传学指导的神经生物学

精神分裂症反映了广泛的神经紊乱，尤其是突触功能障碍，而不是局限于特定的大脑区域。这一理论得到了大脑成像的支持，涉及其不同的症状和认知影响。症状与各种神经回路的功能障碍相关，意味着神经异常的不同后果。

遗传见解促进了使用动物和细胞模型的研究，尽管风险突变的多效性表明这些模型并不反映不同的诊断，而是反映一般的神经发育畸变，这强调了综合理解的重要性。