抗生素耐药性——当病原体能够在抗生素治疗中存活下来时发生——是当今最迅速出现的全球公共卫生威胁之一。根据 2022 年的一项研究，2019 年近 500 万人死亡与抗生素耐药性细菌有关，每年有超过 100 万人死亡直接归因于抗生素耐药性。

在一项新研究中，海德堡 EMBL Typas 小组的研究人员系统地分析了 10,000 多种药物组合对常见多重耐药细菌的有效性。

此前，已有针对特定药物组合的研究，特别是临床上常用的药物组合。然而，我们缺乏关于不同类别抗生素的组合，或抗生素与非抗生素药物的组合如何影响细菌生理学的系统知识，特别是在独立于宿主考虑时。”

Elisabetta Cacace，该研究的第一作者，Typas 小组的前博士生

Cacace 接受过医生培训，目前是苏黎世联邦理工学院的博士后，她从职业生涯早期就对抗菌素耐药性感兴趣。Typas Group 专门开发高通量方法来研究细菌（与环境或其他物种）和生理学的相互作用。在 Typas Group 工作期间，她将注意力转向了了解抗生素如何影响彼此对其细胞靶标的作用的问题。 。

不同的抗生素针对细菌内部不同的细胞结构或过程。它们可以协同作用，这意味着它们的组合活性比每种药物单独的作用更有效，但它们也可以相互拮抗，在这种情况下，一种药物的存在会阻碍另一种药物的活性。这种拮抗相互作用可用于减轻抗生素对我们肠道微生物群的附带损害。

在之前的一项研究中，Typas Group 的研究人员分析了针对革兰氏阴性菌的药物组合，革兰氏阴性菌包括许多致命的耐药病原体，包括大肠杆菌、肠沙门氏菌和铜绿假单胞菌。然而，许多致命的抗菌药物耐药细菌也属于革兰氏阳性菌，包括金黄色葡萄球菌，其耐甲氧西林变异体 (MRSA) 每年导致数十万人死亡。这些细菌具有与革兰氏阴性细菌不同的细胞壁结构，这会影响药物的活性和有效性。

在当前的研究中，该团队使用复杂的机器人装置来同时研究数百种不同剂量的抗生素和非抗生素药物组合对三种代表性革兰氏阳性菌——枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。除了涵盖所有主要类别的 65 种不同抗生素的 8,000 多种组合外，研究人员还分析了 2,500 多种抗生素药物与非抗生素药物的组合，这些药物可能在多药治疗（同时使用多种药物）的时代共同处方。 – 很常见。

使用这种策略，该团队确定了超过一千种相互作用，包括协同作用和拮抗作用。这种影响具有高度的物种甚至菌株特异性，并且与之前在革兰氏阴性细菌的研究中看到的相互作用不同。他们还通过用病原体感染蛾幼虫并测试特定药物组合帮助恢复的能力，在体内验证了其中一些结果。

研究人员公开了完整的相互作用数据库，供其他科学家查看、探索和使用，以寻找新的协同作用和拮抗作用。

“我们认为这项研究的规模确实使其与众不同。这是一个如此丰富的数据集，我认为它将在未来许多年提供假设，”卡卡斯说。“从系统生物学的角度来看，我也发现这很有趣，因为我们看到针对某些以前未知的细胞过程的药物之间的相互作用。”

EMBL 小组负责人兼该研究的资深作者 Nassos Typas 表示：“我们生活在一个迫切需要针对抗菌素耐药性的新策略的时代，而新抗生素的开发在技术上具有挑战性、成本高昂且耗时。”“我们在这项研究中进行的系统药物相互作用分析为细菌感染的替代解决方案和治疗开辟了道路。”