肺是人体对辐射最敏感的组织之一。核事故后暴露于高辐射剂量的人会出现放射性肺损伤（RILI），它会影响肺部许多细胞类型的功能，引起急性和持续的炎症，从长远来看，会导致肺组织增厚和结疤称为纤维化。RILI 也是对癌症患者进行放射治疗以杀死体内恶性细胞的常见副作用，它会限制医生用于控制肿瘤的最大放射剂量，并严重损害患者的生活质量。

放射治疗期间给患者服用的抗炎药物可以抑制肺部炎症（称为肺炎），但并非所有患者的反应都一样好。这是因为 RILI 是一种复杂的疾病，患者之间存在差异，并受到风险因素的影响，例如年龄、肺癌状态和其他先前存在的肺部疾病，以及患者的基因组成。一旦发生核事故，通常涉及一次性暴露于更高剂量的辐射，目前尚无可用的医疗对策可以预防和保护肺部和其他器官免受损害，这使其成为核事故的首要任务美国食品和药物管理局（FDA）。

更深入地了解辐射在肺部和其他器官中引发的病理过程（这是发现医学对策的基础）的一个主要障碍是缺乏实验模型系统来概括损伤是如何在人体中发生的。小动物临床前模型无法产生人类病理生理学的关键特征，也无法模拟在人类中观察到的剂量敏感性。尽管非人类灵长类动物模型被认为是辐射损伤的黄金标准，但它们供应短缺、成本高昂，并引发了严重的伦理问题；它们也不是人类，有时无法预测药物进入诊所时观察到的反应。

现在，由 Wyss 创始主任 Donald Ingber 医学博士、博士领导的哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所和波士顿儿童医院的一个多学科研究小组在 FDA 资助的一个项目中，开发了一种人类体外模型密切模拟 RILI 的复杂性和人肺的辐射剂量敏感性。肺泡是肺和血液之间进行氧气和CO₂交换的小气囊，是放射性肺炎的主要部位。使用先前开发的微流体人肺泡芯片，该芯片由人肺泡上皮细胞与肺毛细血管细胞连接，在体外重建肺泡-毛细血管界面，研究人员概括了 RILI 的许多特征，包括肺组织中辐射诱导的DNA损伤、基因表达、炎症以及肺上皮细胞和血管内皮细胞损伤的细胞特异性变化。通过评估两种药物抑制急性 RILI 影响的潜力，研究人员证明了他们的模型作为先进的、与人类相关的临床前药物发现平台的能力。研究结果发表在《自然通讯》上。

更好地了解辐射损伤是如何发生的，并找到治疗和预防辐射损伤的新策略，提出了多方面的挑战，面对核威胁和当前癌症治疗的现实，需要全新的解决方案。我们为概括 RILI 的发展而开发的肺芯片模型利用了我们广泛的微流体器官芯片培养专业知识，并与新的分析和计算药物以及生物标志物发现工具相结合，为我们在解决这一问题方面带来了强有力的新进展。”

Donald Ingber，医学博士、哲学博士、Wyss 创始董事

Ingber 还是哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学 Judah Folkman 教授，以及哈佛大学 John A. Paulson 工程与应用科学学院仿生工程 Hansjörg Wyss 教授。

先进的RILI人体体外模型

人肺泡芯片是一种 2 通道微流体培养系统，其中原代人肺泡上皮细胞在一个通道中培养，并像在肺中一样暴露在空气中。它们还通过多孔膜与平行通道中的原代人肺毛细血管内皮细胞连接，这些细胞不断灌注含有循环人类免疫细胞的类血液营养培养基，这也有助于辐射反应。这种精心设计的、具有免疫活性的肺泡-毛细血管界面也会经历模仿实际呼吸运动的循环机械运动。重要的是，这种活体呼吸肺芯片可以短暂暴露于临床相关剂量的辐射，然后在较长时间内研究其影响。

当肺泡芯片暴露在不断增加的辐射剂量下时，芯片上模拟的细胞、组织和器官水平反应与临床观察结果密切相关，更重要的是，为 RILI 提供了新的见解。经过一次性放射治疗后，研究小组可以观察到细胞染色体的断裂以及相关 DNA 修复机制的激活，其数量随着施加到肺泡芯片的辐射量而增加。与此同时，活性氧水平的增加也导致了 DNA 以及许多其他类型分子的损伤。细胞开始增大，这种现象称为肥大，常见于体内肺泡损伤，紧密堆积的内皮细胞和上皮细胞组成的屏障开始破裂，液体流经内皮通道，积聚在上皮通道中。

“有趣的是，我们绘制了放射治疗后 7 天疗程中多种促炎细胞因子的水平，这对于评估即将到来的肺部放射损伤尤其重要。患者的 RILI 症状仅在暴露后一周后开始出现第一作者 Queeny Dasgupta 博士说，她是 Ingber 团队的博士后研究员，现在是 3D Systems 公司 Systemic Bio 的科学家。“一旦患者出现明显的 RILI，再抢救受影响的肺组织往往为时已晚。”

研究小组发现，在应用高辐射剂量后 6 小时，第一个促炎细胞因子开始上调，并且它们的数量和水平持续增加，直到第七天，即观察期结束。重要的是，这种趋势在血管内皮细胞中比在肺上皮细胞中更为明显。与此同时，随着时间的推移，肺泡芯片中的细胞损伤在上皮细胞中被逆转，但相反，在内皮细胞中却持续存在，这重复了临床观察结果，即发现 RILI 主要影响肺泡中的血管内皮。

从辐射损伤到基因再到靶标

为了更系统地了解肺芯片中辐射引发的细胞变化，并确定潜在的药物靶点，研究人员分析了上皮细胞和内皮细胞随时间变化的完整基因表达程序。这使他们不仅能够进一步定义细胞特异性的早期和后期炎症反应，而且还能够生成全基因组基因表达数据，这些数据可以输入到基于机器学习的计算算法中，称为“因果关系感知网络模型”发现”（NeMoCAD）。NeMoCAD 此前使 Ingber 的团队能够预测治疗靶点并重新利用药物来逆转疾病状态。通过分析，他们找到了一个名为 HMOX1 的基因，该基因参与抗氧化反应，其表达在辐射暴露后立即上调，并在整个 7 天的研究过程中保持升高状态。

“我们发现，在肺泡芯片中使用药物洛伐他汀进一步增加 HMOX1 水平，可以减少辐射后早期的 DNA 损伤和细胞肥大，与我们用作阳性对照的抗炎药物泼尼松龙类似。然而，后来，洛伐他汀加剧了内皮屏障的破坏。事实上，通过在后期实验性地敲低 HMOX1 表达，我们可以部分逆转其后期的不利影响。”Dasgupta 解释道。“这表明 HMOX1 功能确实与 RILI 的发展非常相关，但也表明针对 HMOX1 以及可能与其他潜在过程相关的靶标可能需要更平衡的治疗方法。”

这项研究是维斯研究所一项更大活动的一部分，旨在调查多个器官和组织的急性辐射损伤。该小组此前也在肠道和骨髓的器官芯片模型中模拟了急性辐射损伤，每种模型都表现出与人类相匹配的不同辐射剂量敏感性。Ingber 的团队还推测，一个器官的辐射损伤也可能会影响其他器官的功能，并计划在未来通过微流体连接不同的器官芯片来解决这种可能性。他们还认为，可以在个性化肺泡芯片中模拟患有其他肺部疾病的患者对辐射的过敏反应。

这项研究的其他作者是 Ingber 团队的前任和现任成员，包括 Amanda Jiang、Amy Wen、Robert Mannix、Yun Cheng Man、Sean Hall 和 Emilia Javorsky。这项工作由 FDA（拨款#75F40119C10098）和哈佛大学 Wyss 研究所资助。