威尔康奈尔医学院的研究人员发现，放射疗法与两种类型的免疫疗法相结合——一种是增强T 细胞，另一种是增强树突状细胞——可以控制三阴性乳腺癌临床前模型中的肿瘤，这种癌症类型通常具有耐药性单独进行免疫治疗。免疫疗法可以激活人体自身的免疫系统来对抗癌症，但对于像这样的难以治疗的“冷”肿瘤却无效。

研究结果发表于 8 月 24 日《自然通讯》杂志上。尽管放射疗法之前已与 T 细胞增强免疫疗法相结合，但它很少能成功消除冷肿瘤。这项新的临床前研究发现，除了其他两种方法之外，激活另一种称为树突状细胞的免疫细胞可以产生协同效应，引发肿瘤消退。

“我认为这非常令人兴奋，”首席研究员、威尔康奈尔医学院放射肿瘤学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心病理学家桑德拉·德马里亚博士说，她在放射肿瘤学系的支持下进行了这项研究。 。“在提供更有效的治疗选择方面还有很大的改进空间，特别是对于患有冷肿瘤的患者。”

浸润性冷肿瘤

冷肿瘤通常被称为坚不可摧的堡垒，免疫系统的 T 细胞无法渗透，直接攻击病毒、细菌和癌细胞。这使得它们很难用称为检查点抑制剂的免疫治疗药物来治疗。检查点是 T 细胞上的一种安全机制，可阻止免疫细胞攻击健康细胞，但一些癌症利用它们来躲避免疫系统。用抑制剂解除这些检查点的制动，使免疫系统能够发现并消灭癌细胞。

该团队之前的研究探索了使用放射疗法来“加热”冷肿瘤。辐射直接杀死癌细胞并发出吸引“杀手”T 细胞的炎症信号。虽然这种方法激活了免疫系统，但 T 细胞无法克服肿瘤的免疫抑制。他们还从之前的研究中了解到，针对 CTLA4 检查点的抑制剂可以与放射结合，引发更强的免疫反应。

在这项新研究中，研究人员使用了两种三阴性乳腺癌的临床前模型，这种乳腺癌具有侵袭性且难以治疗。这些肿瘤对免疫治疗有抵抗力，并且 T 细胞浸润性较差。虽然放疗与 CTLA4 抑制相结合将冷肿瘤转变为 T 细胞发炎的肿瘤，但这不足以显着缩小肿瘤。他们还发现，添加第二个检查点抑制免疫疗法并不能改善肿瘤反应。接下来，Demaria 博士和她的同事决定将目光投向 T 细胞以外的领域。

为 T 细胞寻求帮助

研究人员随后探索了增强树突状细胞的方法，树突状细胞是免疫系统抵御癌症和感染的第一道防线的一部分。树突状细胞可以吞噬并消化癌细胞，然后将碎片（抗原）呈递给 T 细胞大军。这会激活 T 细胞特异性靶向肿瘤。为此，除了放射治疗和 CTLA4 抑制剂的组合外，他们还添加了 CD40 激动剂（一种刺激树突状细胞的抗体）。

我们看到了巨大的差异。大多数肿瘤消失了。”

Sandra Demaria 博士，威尔康奈尔医学院病理学和实验医学教授

三管齐下的治疗完全或几乎完全消除了目标肿瘤，并部分控制了非放射治疗目标的肿瘤。然而，她警告说，这种方法并不能有效消除已扩散到肺部的微转移，尽管它显示该区域的免疫激活有所增加。Demaria 博士将继续研究联合疗法如何在肺部和其他器官内相互作用。

她说这项研究很好地提醒我们在免疫治疗中不要只关注 T 细胞。“我认为肿瘤免疫学家有点以 T 细胞为中心。T 细胞有很多刹车，但当引擎运行不正常时，释放多个刹车并没有帮助。我们必须开始更仔细地思考缺失的部分，并考虑 T 细胞的合作伙伴。细胞，”德玛丽亚博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

迈耶癌症中心放射肿瘤学系主任兼转化研究副主任 Silvia Formenti 博士、威尔康奈尔医学院和乳腺癌研究团队正计划将这些有希望的发现整合到一项临床试验中，以测试以下药物的组合：转移性乳腺癌患者的放射治疗、抗 CTLA4 和 CD40 激动剂。