在《自然通讯》杂志上最近发表的一项研究中，研究人员确定了胰腺导管腺癌 (PDAC) 的新治疗靶点，这种致命恶性肿瘤占所有胰腺癌病例的 90% 以上。

背景

先前的研究探索了 PDAC 的突变景观和驱动因素；然而，细胞周期进入和增殖代谢 (Myc) 的主调节因子以及驱动 PDAC 的 KRAS 癌基因突变仍然未知。

超级增强子（SE）是基因组中的特定区域，在转录水平上调节癌细胞的转化和增殖。迄今为止，协调 PDAC 翻译持续增加的 SE 在很大程度上仍未得到探索，这限制了有效 PDAC 治疗的开发。

关于该研究

在本研究中，研究人员绘制了 16 种人类胰腺癌细胞系中 SE 的基因组位置图，最终确定了 876 个 SE。随后通过免疫组织化学分析临床注释的人源 PDAC 样本中异质核核糖核蛋白 (hnRNP ) F 蛋白的表达。这种 SE 相关基因编码的蛋白质能够主动调节聚腺苷酸化、选择性剪接和信使核糖核酸 RNA (mRNA) 稳定性。

研究人员还删除了人类 MIA PaCa-2 PDAC 细胞系中 5' 远端增强子的约 1,800 个碱基，以确定该 SE 在驱动 hn RNPF表达和肿瘤生长中的功能作用。随后将 MIA PaCa-2 SE 缺失细胞注射到免疫缺陷小鼠产生的肿瘤的胰腺中，以检查SE 调节的hnRNPF表达在肿瘤生长中的体内功能作用。

研究结果

先前的研究表明，与 SE 基因组位置并列的多个基因在癌症过程中失调，例如细胞增殖中的 JUN 原癌基因。在目前的研究中。与本研究中评估的胰腺癌细胞系相比，正常细胞中的H3 赖氨酸 27乙酰化(H3K27ac) 信号（一种常见的 SE 标识符）较低，因此支持PDAC 中SE 调节的hnRNP F表达的相关性。

对所识别的 SE 中嵌套的无核小体区域的转录因子基序分析显示，JUN、FOS 和 ATF（所有激活蛋白 1 (AP-1) 家族成员）是前 9 个富集基序。

SE 元件的删除导致hnRNP F转录物水平降低 80%，从而导致蛋白质水平降低 35%。SE 缺失还降低了hnRNP FSE部分染色质的可及性。

hnRNPFSE 缺失细胞在二维 (2D) 培养物中增殖能力较低，并在三维 (3D) 体外测定中建立较小的集落。在这些 SE 缺失的细胞中重新表达hnRNPF部分挽救了增殖缺陷，这表明hnRNPF是负责 PDAC 细胞增殖的 SE 驱动的显性基因。

此外，研究人员观察到hnRNP F在膀胱癌中稳定 mRNA（例如Snai1 mRNA）方面发挥着作用。尽管本研究中评估的 PDAC 系统不表达Snai1 mRNA，但约 20% 的 hnRNP F 靶标（包括蛋白精氨酸甲基转移酶 1(PRMT1)）的稳定性是由hnRNPF 介导的，因此表明其在 PDAC 中具有更广泛的作用。此外，PRMT1通过泛素相关蛋白 2 样 (Ubap2l)调节从头蛋白翻译，从而影响肿瘤生长。

结论

RNA 结合蛋白 (RBP)hnRNP F、PRMT1 和Ubap2l以及调节性 SE 似乎在 PDAC 的发病机制中具有重要作用。同样，Myc 癌基因被证明可以调节蛋白质合成的这三个关键的相互依赖的调节因子。

当前研究的研究人员发现了 SE 介导的 RBP 调节网络，该网络通过增强 mRNA 翻译，特别是核糖体生物合成，促进 PDAC 生长。

更具体地说，RBPhnRNP F稳定 PRMT1 以控制翻译介体Ubap2l。在 PDAC 肿瘤中，SE 还调节蛋白质合成机制的表达和功能以支持致癌过程。因此，PDAC细胞侵入hnRNPF-Prmt1-Ubap2l网络，包括在表观遗传水平上，以促进肿瘤生长。

由于hnRNPFSE 在多种癌症（包括乳腺癌、肺癌和膀胱癌细胞）中异常激活，破坏溴结构域和额外末端 (BET) 基序抑制剂的疗法可能成为有前途的新型抗癌药物。

当前研究中描述的 SE 调节的 RBP 级联是通过 PRMT1 抑制来调节的。这种癌变机制的发现为靶向 PDAC 和其他潜在癌症提供了一种独特的下游药物分子方法。更重要的是，这些药物有可能避免其他 SE 靶向癌症疗法出现的严重毒性。