在《自然医学》最近发表的一项研究中，研究人员针对有症状和早期阿尔茨海默病 (AD) 患者进行了口服 senolytic 疗法的 1 期试验，该疗法包含槲皮素 (Q) 和达沙替尼 (D)。

细胞衰老是衰老的标志，它通过线粒体功能障碍、脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤和蛋白毒性应激等应激反应促进 AD 发病。尽管开发了疾病缓解药物，但这些疗法的临床效果有限，凸显了对新药物靶点的需求。

关于该研究

在目前调节 AD 进展的 senolytic 疗法 (SToMP-AD) 中，研究人员研究了senolytic 治疗 AD 患者的中枢神经系统 (CNS) 外显率、可行性、有效性和安全性。

tau 蛋白发病机制的 rTg(tauP301L)4510 转基因小鼠模型用于评估中枢神经系统中的 D (100 mg) 和 Q (1000 mg) 外显率以及次要结果，例如可行性和安全性、senolytic 化合物靶点参与、脑脊液 (CSF) 和认知、AD、认知、功能状态和神经影像学血清学标志物的变化。

研究人员在一项单中心试点试验中纳入了 5 名 65 岁及以上患有早期阿尔茨海默病症状的个体，评估了为期 12 周的间歇性 senolytic 治疗方案。该研究包括 11 次访问，期间候选人接受了身体筛查，包括血液采集、拟人化指标评估、生命体征、神经和身体评估、联合用药审查、病史和认知评估 [蒙特利尔认知评估 (MoCA)、心电图（心电图）和临床痴呆评级（CDR）]。

资格确认后，进行了两次基线评估。最初的基线访视包括血液采集和腰椎穿刺，而随后的访视包括功能状态、认知和大脑磁共振成像 (MRI) 扫描的评估。

该研究方案包括在给药后三天内确认严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 阴性逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 结果，并进行 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 筛查在整个研究期间进行。

第一种药物在最终基线评估后十天内施用。这些药物以 6 个重复的 14 天周期给药。每个周期从给药两天开始，中间间隔 13-15 天。最后一次给药后 3 至 10 天重复第二次基线访视时执行的程序。

AD 的诊断采用美国国家老龄化研究所 - 阿尔茨海默氏症协会 (NIA-AA) 标准和 CDR 评分。使用高效液相色谱 (HPLC) 和串联质谱 (MS) 对 D 和 Q 浓度进行定量。在脑脊液中测量 ADRD 生物标志物，例如淀粉样蛋白 (Aβ)-40、42、磷酸化和总 tau 蛋白以及神经丝光 (NFL)。

结果

最初，对 21 人进行了电话筛查，其中 8 人不符合资格。其余13人接受体检，其中7人不符合纳入标准，1人退出。结果，研究人群由 5 人组成，其中平均年龄为 76 岁；40% 是女性，80% 是非西班牙裔白人，20% 是西班牙裔。参与者于2020年3月6日至2021年4月19日期间接受治疗。

这些个体的血清和脑脊液中 Q 和 D 水平升高，其中 4 个个体 (80%) 检测到 D 水平，但未检测到 Q。Senolytic 疗法耐受性良好，未出现提前停药的情况。次要认知和神经影像学终点与基线和治疗后没有显着差异，支持良好的安全性。

脑脊液中白细胞介素 6 (IL-6) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 的水平随着衰老相关趋化因子和细胞因子的下降趋势以及 Aβ42 水平的升高趋势而增加。药物 D 渗透到中枢神经系统，其结果支持 AD 患者的耐受性、安全性和可行性。

每周两次的治疗使皮质神经原纤维缠结的积累降低了 35%，这与大脑皮质萎缩的减少和大脑中异常血流的恢复相关。治疗后，所有参与者的血清中均可检测到药物 D，浓度范围为每毫升 13 至 74 纳克。在四名参与者的脑脊液中，治疗后 D 药物水平略高于每毫升 0.2 纳克的定量限值，而第五名参与者的样本中检测不到水平。

治疗后，除一份血清样本（1.9 纳克/毫升）外，脑脊液和血清中均检测不到药物 D。基线时，三名个体的血清 Q 水平无法检测到，而其余两人的 Q 浓度范围在 1.1 至 1.7 ng/mL 之间。治疗后，所有参与者的血清中均检测到药物 Q，范围在 3.3 至 26 ng/mL 之间。在脑脊液中，个体治疗前或治疗后均检测不到 Q。

IL-10、17、21、23、31、血管内皮生长因子（VEGF）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α、β和单核细胞趋化蛋白2（MCP-2）的血清学水平下降，而几丁质酶-3治疗后类蛋白 1（CHI3L1 或 YKL40）水平升高。脑脊液中，胸腺和激活调节趋化因子 (TARC)、干扰素诱导型 T 淋巴细胞 α 趋化因子 (I-TAC)、eotaxin-1、2 和 MIP-1α 水平降低，而 IL-6 水平降低升高。报告了 6 起不良事件，其中没有严重的事件，并且全部在 16 天内得到解决。

结论

总体而言，研究结果提供了针对 AD 个体的衰老治疗的第一个开放标签、一期概念验证试验的结果，并表明了治疗相关的 AD 病理学和细胞衰老标志物改变的潜力。